Fiche de révision : Principales cibles pharmacologiques

📋 Plan du Cours

1. Fondements de la pharmacodynamie
2. Organisation des cibles pharmacologiques
3. Récepteurs-enzymes
4. Récepteurs-canaux ioniques
5. Récepteurs couplés aux protéines G
6. Modulation des récepteurs couplés
7. Récepteurs nucléaires
8. Enzymes, transporteurs et canaux
9. Cinétique des effets pharmacologiques

📖 1. Fondements de la pharmacodynamie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodynamie : Étude des effets sur les êtres vivants de toute molécule chimique d’origine naturelle ou synthétique, ces effets résultant d’une interaction du médicament avec son site d’action.

📝 Points essentiels

• Les antiagrégants plaquettaires inhibent l’agrégation plaquettaire et diminuent ainsi le risque de thrombose.

💡 Astuce mémo

Interaction médicament-cible → effet cellulaire, organique puis organismique

📖 2. Organisation des cibles pharmacologiques

📝 Points essentiels

• 🔄 L’action pharmacologique suit plusieurs étapes : action d’un agent pharmacologique, accès à une cible cellulaire ou moléculaire, transmission de messages intracellulaires, production d’une réponse cellulaire, physiologique ou comportementale

• Les principales cibles cellulaires des médicaments sont :

  • les récepteurs
  • les canaux ioniques
  • les enzymes
  • les transporteurs

💡 Astuce mémo

Molécule → cible → signal → réponse

📖 3. Récepteurs-enzymes

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur-enzyme : Possède généralement une hélice transmembranaire et un domaine effecteur intracellulaire à activité kinase, et sa liaison à un ligand modifie sa conformation et active l’enzyme.

★ À maîtriser

• Après la liaison du ligand, la dimérisation ou l’activation du récepteur rapproche les domaines kinases, permettant une phosphorylation croisée ou une autophosphorylation des tyrosines.

Compléments

• Le domaine catalytique peut avoir une activité :

  • tyrosine-kinase
  • tyrosine-phosphatase
  • sérine/thréonine-kinase
  • guanylyl cyclase

• Un même récepteur, comme le récepteur de l’insuline, peut activer plusieurs voies de signalisation dont la réponse dépend du type cellulaire, du ligand et de la durée de stimulation.

💡 Astuce mémo

Deux récepteurs rapprochent leurs domaines kinases pour se phosphoryler

📖 4. Récepteurs-canaux ioniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur-canal : Structure formée de quatre ou cinq sous-unités qui constitue un canal ionique et possède un site de fixation extracellulaire pour un ou plusieurs ligands.

★ À maîtriser

• Les principaux récepteurs-canaux comprennent les récepteurs nicotiniques perméables au Na+, les récepteurs GABA-A et glycine perméables au Cl−, les récepteurs 5HT3 perméables au Na+ et les récepteurs du glutamate perméables au Na+ et au Ca2+.

Compléments

• Les benzodiazépines exercent leur action pharmacologique par l’intermédiaire des récepteurs GABA-A.

📖 5. Récepteurs couplés aux protéines G

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur couplé aux protéines G : Possède sept domaines transmembranaires et transmet le signal par une protéine G hétérotrimérique composée des sous-unités α, β et γ.

★ À maîtriser

• L’activation d’un récepteur couplé aux protéines G entraîne l’activation d’une protéine G puis d’un effecteur, qui peut être une enzyme, un canal ou un transporteur.

• Les quatre grandes classes de sous-unités α sont :

  • Gsα
  • Gi/oα
  • Gq/11α
  • G12α

Compléments

• Les principaux effecteurs comprennent :
  • l’adénylate cyclase
  • la phospholipase C
  • la phospholipase A2
  • les canaux ioniques

• Au niveau des fibres nociceptives, le récepteur CB1 inhibe les canaux calciques présynaptiques et ouvre des canaux potassiques Kir, ce qui réduit la libération de neurotransmetteurs excitateurs et l’excitabilité des fibres.

💡 Astuce mémo

Ligand → protéine G → effecteur → second messager → réponse

📖 6. Modulation des récepteurs couplés

🔑 Notions clés & Définitions

• Agoniste biaisé : Favorise sélectivement une voie de signalisation parmi celles activées par un même récepteur.

★ À maîtriser

📌 Les modulateurs allostériques positifs et négatifs modifient l’affinité du ligand orthostérique et/ou l’efficacité de la réponse du récepteur.

• Pour le récepteur μ-opioïde, la voie dépendante de la protéine G est associée à l’analgésie, tandis que la voie β-arrestine est associée à la dépression respiratoire, à la constipation et à la tolérance.

Compléments

• L’olicéridine (TRV130) est utilisée comme analgésique intraveineux aux États-Unis et a été approuvée par la FDA en 2020.

💡 Astuce mémo

Voie G-protéine : analgésie ; voie β-arrestine : effets indésirables

📖 7. Récepteurs nucléaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur nucléaire : Facteur de transcription qui se lie à la région promotrice des gènes pour augmenter ou réprimer leur transcription en ARN messagers.

📝 Points essentiels

• Les ligands des récepteurs nucléaires comprennent :

  • les hormones
  • les glucocorticoïdes
  • les vitamines comme la vitamine D
  • les fibrates
  • les thiazolidinediones

• Les récepteurs nucléaires possèdent cinq régions communes impliquées notamment dans l’activation transcriptionnelle, la spécificité cellulaire et tissulaire, la liaison des cofacteurs, la liaison à l’ADN, la liaison du ligand et la dimérisation.

• À de faibles concentrations de glucocorticoïdes, la transrépression de NF-κB et AP-1 est favorisée par rapport à la transactivation et aux effets délétères associés.

💡 Astuce mémo

Ligand nucléaire → facteur de transcription → modification de l’expression génique

📖 8. Enzymes, transporteurs et canaux

📝 Points essentiels

• Le méthotrexate cible la dihydrofolate réductase et perturbe la conversion de l’acide folique en tétrahydrofolate nécessaire à la synthèse des bases nucléiques.

• Le furosémide, commercialisé sous le nom Lasilix®, agit sur un transporteur ou une pompe et exerce une action antihypertensive par déplétion sodée.

📌 Les médicaments peuvent inhiber ou augmenter le flux ionique d’un canal, de façon complète ou partielle, réversible ou irréversible, qu’il s’agisse d’un canal anionique ou cationique.

📖 9. Cinétique des effets pharmacologiques

📝 Points essentiels

• Une action sur un canal ionique produit un effet de l’ordre de la milliseconde, une liaison à un récepteur agit dans les secondes, une activité enzymatique est mise en œuvre ou inhibée en quelques minutes et une interaction avec le noyau entraîne un effet en quelques heures.

💡 Astuce mémo

Canal : millisecondes → récepteur : secondes → enzyme : minutes → noyau : heures

📊 Tableaux de synthèse

Types de récepteurs et vitesse d’action