Fiche de révision : Propofol : effets et utilisations

📋 Plan du Cours

1. Mécanismes centraux du propofol
2. Hypnose, conscience et activité cérébrale
3. Action spinale et nociception
4. Mémoire, sommeil et thermorégulation
5. Neurotoxicité, neuroprotection et addiction
6. Addiction et tolérance au propofol
7. Effets cardiovasculaires
8. Effets respiratoires
9. Effets viscéraux et métaboliques
10. Immunité, inflammation et cancer
11. Effets immunitaires et tumoraux
12. Effets oculaires et obstétricaux
13. Interactions pharmacodynamiques
14. Effets indésirables
15. Situations cliniques particulières
16. Cibles cérébrales du propofol
17. Mécanismes hypnotiques centraux
18. Cibles neuronales et éveil

📖 1. Mécanismes centraux du propofol

🔑 Notions clés & Définitions

• Propofol : Anesthésique intraveineux dont l’effet hypnotique repose principalement sur la potentialisation de l’inhibition GABAergique dans le système nerveux central.

★ À maîtriser

• La fixation du propofol sur une cavité allostérique du récepteur GABA_A augmente et prolonge l’action du GABA, maintient le canal chlore ouvert, favorise l’entrée intracellulaire de chlore, hyperpolarise le neurone et bloque la transmission synaptique.

📌 Les récepteurs GABA_A synaptiques répondent à des concentrations élevées de GABA et produisent une inhibition phasique rapide, tandis que les récepteurs extrasynaptiques répondent à des concentrations plus faibles et produisent une inhibition tonique prolongée.

Compléments

• Les récepteurs GABA_A sont des récepteurs pentamériques formés de cinq sous-unités autour d’un canal central, avec 19 sous-unités identifiées et environ 20 à 30 isoformes possibles.

• Les actions sédative, anxiolytique, hypnotique, amnésiante et d’immobilité du propofol impliquent probablement des circuits neuronaux et des récepteurs différents.

💡 Astuce mémo

Activation GABA_A → entrée de chlore → hyperpolarisation → inhibition synaptique

📖 2. Hypnose, conscience et activité cérébrale

★ À maîtriser

• Pour une dose de 2,5 mg kg−1, la perte de conscience survient en 30 à 60 secondes selon la vitesse d’injection, tandis que l’ouverture spontanée des yeux apparaît 3,5 à 8 minutes après l’arrêt de l’administration.

• Après un bolus de 2,5 mg kg−1, l’EEG passe rapidement d’une désynchronisation de l’activité de veille à une augmentation des ondes alpha, puis à des ondes thêta amples et enfin à des ondes delta lentes et hypervoltées.

• Les bursts suppression et le tracé isoélectrique traduisent une anesthésie profonde, et les bursts suppression sont plus fréquents chez le sujet âgé.

Compléments

📌 La concentration sanguine moyenne de propofol est différente au moment de la perte de conscience et du réveil, différence appelée hystérésis et attribuée à l’inertie neuronale des structures cérébrales impliquées.

• Lors de la perte de conscience, l’amplitude des oscillations delta peut être 5 à 20 fois supérieure à celle des oscillations bêta et gamma observées à l’état de veille.

💡 Astuce mémo

Alpha → thêta → delta → bursts suppression

📖 3. Action spinale et nociception

★ À maîtriser

• Le propofol déprime le réflexe H, dont la suppression apparaît plus rapidement que la perte de conscience pendant l’induction.

📌 Chez le rat, les doses sédatives de propofol induisent une hyperalgésie par action supraspinale, tandis que les doses hypnotiques produisent une analgésie spinale en inhibant les voies nociceptives ascendantes.

📌 Le propofol peut traiter un état de mal épileptique, mais les doses nécessaires sont très variables, de 0,1 à 24 mg kg−1 h−1, et une récidive des crises est possible à l’arrêt de la perfusion.

Compléments

• Le réflexe H est aboli pour une concentration sanguine moyenne de propofol de 3 µg ml−1, alors qu’il faut 10 à 15 µg ml−1 pour abolir la réaction motrice à la stimulation chirurgicale lorsque le propofol est utilisé seul.

💡 Astuce mémo

Dose sédative : hyperalgésie ; dose hypnotique : analgésie spinale

📖 4. Mémoire, sommeil et thermorégulation

★ À maîtriser

• Le propofol entraîne une amnésie antérograde et empêche la mémoire explicite épisodique, notamment par son action sur l’hippocampe et l’amygdale.

Compléments

• Même à des doses non sédatives correspondant à des concentrations plasmatiques cibles de 0,45 et 0,90 µg ml−1, le propofol perturbe la consolidation de la mémoire à long terme.

• Le propofol augmente la latence d’endormissement après une anesthésie, tandis que la distribution des stades 3, 4 et du sommeil REM reste peu modifiée durant la première nuit.

• Le propofol inhibe la vasoconstriction thermorégulatrice et abaisse le seuil de déclenchement du frisson, tandis que le seuil de sudation est peu modifié.

📖 5. Neurotoxicité, neuroprotection et addiction

🔑 Notions clés & Définitions

• Tolérance : Nécessité d’augmenter la dose pour obtenir le même effet hypnotique, par augmentation de la clairance d’élimination ou diminution de la sensibilité cérébrale.

★ À maîtriser

📌 Le système nerveux central immature est particulièrement exposé à la neurotoxicité du propofol, tandis que le cerveau agressé peut bénéficier de ses propriétés neuroprotectrices.

• Chez l’homme, la période critique de neurotoxicité potentielle des anesthésiques s’étend du troisième trimestre de la grossesse jusqu’à l’âge de trois ans.

• L’addiction au propofol associe un besoin irrépressible et une recherche compulsive, avec peu de symptômes de manque, et le risque essentiel est la dépression respiratoire par surdosage.

Compléments

• La neurotoxicité du propofol augmente avec la durée, la répétition et la dose d’exposition à l’anesthésique.

• Le propofol possède des propriétés neuroprotectrices expérimentales lors d’une agression cérébrale telle qu’un traumatisme crânien, une ischémie cérébrale ou une hyperglycémie.

💡 Astuce mémo

Cerveau immature : neurotoxicité ; cerveau agressé : neuroprotection

📖 6. Addiction et tolérance au propofol

★ À maîtriser

• Une tolérance, caractérisée par une augmentation progressive des doses unitaires injectées, est observée dans 50 % des cas d’addiction au propofol.

• Le risque essentiel du surdosage de propofol est la dépression respiratoire, plusieurs décès ayant été décrits.

• La tolérance au propofol peut résulter d’une augmentation de la clairance d’élimination, d’une diminution de la sensibilité cérébrale ou de l’association variable de ces deux mécanismes.

Compléments

• Certains sujets dépendants s’injectent du propofol 20 à 40 fois par jour, et des doses journalières de 4 g ne sont pas rares.

💡 Astuce mémo

Récompense dopaminergique → craving → injections répétées → dépression respiratoire

📖 7. Effets cardiovasculaires

★ À maîtriser

• Chez l’adulte sain, une dose d’induction de propofol de 2 à 2,5 mg kg−1 injectée en 20 à 60 secondes diminue la pression artérielle systolique de 15 à 30 %.

• Chez les patients ASA 1 ou 2, le débit cardiaque diminue en moyenne de 10 à 20 % après l’induction au propofol.

• L’hypotension induite par le propofol résulte principalement d’une vasodilatation artérielle et veineuse, avec diminution de la postcharge et du retour veineux.

• Aux concentrations cliniques habituelles, le propofol ne modifie pas ou modifie peu la contractilité myocardique, et son effet inotrope négatif n’explique généralement pas l’hypotension.

Compléments

• Le propofol diminue le débit sanguin coronarien d’environ 30 % chez l’homme, tandis que la consommation myocardique d’oxygène diminue souvent un peu davantage.

💡 Astuce mémo

Hypotension surtout vasculaire, plutôt que myocardique

📖 8. Effets respiratoires

★ À maîtriser

• Après un bolus de propofol, la dépression ventilatoire est maximale dans les premières minutes et se manifeste souvent par une apnée transitoire.

• Pour une injection de propofol en 20 à 30 secondes, une apnée de plus de 30 secondes est deux à quatre fois plus fréquente que pour une injection en 60 à 90 secondes.

• Le propofol diminue le volume courant de 39 à 60 % et réduit la ventilation minute de 30 à 50 %, tandis que la fréquence respiratoire reste stable, diminue ou augmente.

• Le propofol exerce un effet bronchodilatateur et n’augmente généralement pas les résistances bronchiques, notamment chez les patients asthmatiques.

Compléments

• Après un bolus de propofol de 2,5 mg kg−1, la ventilation minute se normalise en 2 à 4 minutes.

• Le propofol diminue de plus de 50 % la réponse ventilatoire au dioxyde de carbone après une dose de 2,5 mg kg−1.

💡 Astuce mémo

Bolus → dépression ventilatoire → apnée transitoire → normalisation

📖 9. Effets viscéraux et métaboliques

★ À maîtriser

• Le propofol ne modifie généralement pas la fonction rénale ni les concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine, y compris lors d’interventions majeures.

• Après une anesthésie comportant du propofol, la fréquence des nausées et vomissements postopératoires est plus faible qu’avec les anesthésiques halogénés.

📌 Le propofol est contre-indiqué surtout en cas d’hyperchylomicronémie ou d’hypertriglycéridémie congénitale.

Compléments

• Chez des volontaires jeunes, une perfusion de propofol diminue le débit sanguin hépatique mesuré par la clairance du vert d’indocyanine de 23 ± 11 %.

• Le propofol diminue la sensibilité du réflexe de déglutition pendant les dix premières minutes après l’anesthésie, mais sa récupération est observée dès la douzième minute.

• Le propofol contient 0,1 g de lipides par millilitre, correspondant à un apport calorique de 1,1 kcal ml−1.

💡 Astuce mémo

Fonctions rénale et hépatique généralement préservées, contrairement à certains effets digestifs

📖 10. Immunité, inflammation et cancer

★ À maîtriser

• Le propofol augmente l’activité des lymphocytes T cytotoxiques et ne modifie pas le rapport des lymphocytes T CD4/CD8.

• Le propofol diminue trois fonctions des polynucléaires neutrophiles activés:

  • le chimiotactisme
  • la phagocytose
  • la formation de radicaux libres

• Le propofol inhibe la croissance et la migration de cellules tumorales dans:

  • le carcinome rénal
  • le carcinome prostatique
  • le cancer œsophagien

Compléments

• Chez le rat, le propofol ne diminue pas le nombre de cellules NK circulantes, contrairement au thiopental et à la kétamine.

💡 Astuce mémo

Propofol → modulation immunitaire et inflammation réduite → effets potentiellement antitumoraux

📖 11. Effets immunitaires et tumoraux

★ À maîtriser

• Le propofol diminue notamment: la libération de cytokines au cours du sepsis, les lésions pulmonaires inflammatoires médiées par les polynucléaires neutrophiles, le chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles, la phagocytose des polynucléaires neutrophiles, la formation de radicaux libres par les polynucléaires neutrophiles activés

📌 In vitro, la majorité des études montre que le propofol exerce un effet antitumoral en inhibant la croissance et la migration de plusieurs cellules cancéreuses et en induisant leur apoptose, mais quelques études rapportent un effet protumoral sur la migration de cellules de cancer du sein.

📌 Dans l’état actuel des connaissances, un éventuel effet du propofol sur l’évolution des tumeurs cancéreuses ne doit pas guider le choix de la technique ou des agents anesthésiques.

Compléments

• Le propofol diminue la synthèse des cytokines par les monocytes et les macrophages, notamment par activation des récepteurs GABAA et par action sur les voies AKT/IKKb/NF-kB et FPR1-p44/42 MAPK.

💡 Astuce mémo

Inflammation réduite → lésions d’ischémie-reperfusion limitées

📖 12. Effets oculaires et obstétricaux

★ À maîtriser

• Le propofol diminue la pression intraoculaire et limite son élévation en réponse à l’intubation endotrachéale chez l’enfant comme chez l’adulte.

📌 Chez la femme enceinte, le propofol est utilisé notamment pour la césarienne, car les études animales n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène et les données disponibles ne montrent pas d’effets secondaires spécifiques.

Compléments

• Lors de l’induction pour une chirurgie de cataracte, la pression intraoculaire est passée de 14,2 ± 2,8 mmHg à 6,0 ± 3,2 mmHg après l’administration de propofol.

• Sur des fragments d’utérus de rates gestantes précontractés par l’ocytocine, une concentration de propofol de 5 µg ml−1 diminue la contractilité utérine de 53 ± 4,3 %.

💡 Astuce mémo

PIO diminuée, mais contractilité utérine également réduite

📖 13. Interactions pharmacodynamiques

★ À maîtriser

• Le midazolam administré en prémédication diminue en moyenne de 20 % la dose d’induction du propofol, et l’association peut produire une interaction additive ou synergique.

📌 L’interaction du propofol avec les opioïdes est synergique pour l’analgésie et l’hypnose, tandis que l’interaction avec le sufentanil est additive.

• L’association rémifentanil-propofol en AIVOC s’adapte rapidement aux besoins peropératoires et permet un réveil rapide, mais expose fréquemment à une hypotension artérielle.

Compléments

• La clonidine à la dose de 1 à 2 µg kg−1 diminue en moyenne de 15 à 20 % la dose d’induction du propofol.

• Avec une concentration plasmatique moyenne de fentanyl de 3 ng ml−1, la concentration de propofol nécessaire à la perte de réponse à la commande verbale diminue de 40 %.

💡 Astuce mémo

Midazolam et opioïdes potentialisent, tandis que le sufentanil est additif

📖 14. Effets indésirables

★ À maîtriser

• L’anaphylaxie au propofol est rare, elle est liée à la molécule plutôt qu’à l’émulsion et peut impliquer les groupes isopropyl comme épitopes.

• La majorité des auteurs ne déconseille pas le propofol chez l’adulte ou l’enfant allergique à l’œuf, mais certains auteurs maintiennent une contre-indication chez l’enfant.

• Le syndrome de perfusion du propofol associe une acidose métabolique, une rhabdomyolyse et une défaillance multisystémique potentiellement mortelle.

• Les facteurs de risque du syndrome de perfusion comprennent notamment une administration de propofol pendant plus de 48 heures à des doses supérieures à 4–5 mg kg−1 h−1, ainsi qu’un jeune âge, une maladie aiguë grave, un traumatisme crânien, un régime riche en graisses et pauvre en glucides, les catécholamines et les corticoïdes.

• Les principales règles d’utilisation sont: utiliser une seringue pour un seul patient, jeter toute ampoule ouverte, ne pas préparer les seringues plusieurs heures à l’avance

Compléments

• Les mouvements anormaux comprennent: des myoclonies, des tremblements, une hypertonie musculaire des membres et du tronc, des mouvements athétoïdes

💡 Astuce mémo

Injection douloureuse → contamination possible → toxicités systémiques rares

📖 15. Situations cliniques particulières

★ À maîtriser

📌 Dans les maladies mitochondriales, le propofol ne doit pas être administré de façon prolongée, mais il n’est pas contre-indiqué pour l’induction ou une perfusion brève ne dépassant pas 1 à 2 heures.

📌 Dans les myopathies non mitochondriales, le propofol est généralement bien toléré et il est conseillé dans l’hyperthermie maligne car il ne la déclenche pas.

• En sismothérapie, le propofol augmente le seuil de déclenchement de la crise épileptique et réduit sa durée, qui est le plus souvent inférieure à 30 secondes avec une dose de 1,5 mg kg−1.

Compléments

• Les anomalies mitochondriales à risque comprennent: le syndrome de MELAS, le syndrome de Kearns-Sayre, le déficit de la cytochrome-c-oxydase, les atteintes du complexe IV de la chaîne respiratoire

📌 Le propofol est actuellement considéré comme sûr et indiqué chez les patients atteints de porphyries hépatiques ou cutanées.

💡 Astuce mémo

Induction brève possible en maladie mitochondriale, perfusion prolongée déconseillée

📖 16. Cibles cérébrales du propofol

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur GABAA : Comporte un domaine extracellulaire N-terminal et quatre segments transmembranaires en hélice, et porte les sites de fixation du GABA dans le domaine extracellulaire et ceux du propofol dans le domaine transmembranaire.

★ À maîtriser

• Le propofol interagit préférentiellement avec les sous-unités β du récepteur GABAA, et la sous-unité β3 constitue un site principal de fixation et de potentialisation de son action.

📌 La substitution de l’asparagine par une sérine en position 265 de la sous-unité β3 rend le récepteur insensible à l’action du propofol, tandis que la substitution inverse S265N dans la sous-unité β1 permet son activation par le propofol.

• Les récepteurs GABAA du système nerveux central participent à la perte de conscience, à l’analgésie et à l’amnésie, tandis que ceux de la moelle participent à l’immobilité.

Compléments

• Le propofol potentialise l’inhibition synaptique du GABA en augmentant transitoirement la phosphorylation de la sous-unité β3 par la phosphokinase C, ce qui diminue l’endocytose des récepteurs GABAA.

💡 Astuce mémo

Potentialisation du GABAA → inhibition synaptique → perte de conscience

📖 17. Mécanismes hypnotiques centraux

🔑 Notions clés & Définitions

• Hystérésis : Différence entre la concentration d’anesthésique nécessaire à l’endormissement et celle mesurée au moment du réveil.

★ À maîtriser

• Les études en tomographie par émission de positrons associent l’anesthésie générale à une désactivation du thalamus, de certaines structures mésencéphaliques et de régions corticales comme le précuneus, le cortex cingulaire postérieur, le cuneus et certaines régions frontales.

📌 Une majorité d’études propose une déconnexion thalamocorticale initiale lors de la perte de conscience, tandis que certains travaux défendent une action corticale initiale suivie d’une déconnexion corticothalamique secondaire.

Compléments

• Dans l’étude de P.O. Sepulveda, la concentration de propofol était de 2,6 µg ml−1 au moment de la perte de conscience et de 1,6 µg ml−1 au moment de la reprise de conscience.

💡 Astuce mémo

Déconnexion thalamocorticale initiale versus action corticale initiale

📖 18. Cibles neuronales et éveil

🔑 Notions clés & Définitions

• Fuseaux du sommeil : Oscillations de fréquence 7–14 Hz, durant quelques secondes, générées par le thalamus lors du passage de l’éveil au sommeil.
• Burst suppression : Tracé EEG caractérisé par des périodes d’activité électrique entrecoupées de silences électriques et correspondant à un état d’inconscience profonde.
• Suppression ratio : Nombre compris entre 0 et 1 qui mesure la fraction de temps pendant laquelle l’EEG est isoélectrique au cours d’un intervalle donné.
• Protection myocardique : Réduction des lésions cellulaires et de la diminution de la performance cardiaque lors ou après un épisode d’ischémie-reperfusion par un anesthésique administré avant ou après l’hypoxie.
• Système endocannabinoïde : Système paracrine de signalisation cellulaire distribué dans le système nerveux central et comprenant les récepteurs CB1 et CB2, des cannabinoïdes endogènes et les voies de synthèse et de dégradation de ces molécules.

★ À maîtriser

• Le propofol potentialise l’action du GABA au niveau du VLPO et agit sur des récepteurs et voies cholinergiques, adrénergiques, dopaminergiques ainsi que sur des canaux ioniques impliqués dans l’hypnose et l’éveil.

• L’orexine, présente dans l’hypothalamus postérieur et la région périfornicale, favorise le réveil après une anesthésie au propofol sans modifier la sensibilité au propofol lors de l’induction.

• Pendant le sommeil profond non-REM, les neurones thalamiques présentent des bursts de basse fréquence qui s’étendent à certains neurones corticaux et forment des oscillations delta de grande amplitude à environ 1–4 Hz.

📌 La perte de conscience sous anesthésie s’accompagne de modifications de l’EEG rappelant les fuseaux et les oscillations delta, mais les mécanismes de l’anesthésie ne sont pas strictement superposables à ceux du sommeil physiologique.

• Lorsque les doses de propofol augmentent chez un patient présentant un burst suppression, les périodes isoélectriques entre les bursts s’allongent et l’EEG peut devenir totalement isoélectrique à dose suffisante.

📌 De nombreuses études n’ont pas démontré d’effet protecteur myocardique du propofol, et plusieurs études de chirurgie cardiaque ont observé un effet nul ou inférieur à celui de l’isoflurane et du sévoflurane.

• Le propofol inhibe la peroxydation lipidique dans les microsomes hépatiques et cérébraux et stimule la glutathion réductase et la glutathion transférase du système antioxydant intracellulaire.

📌 Une interaction pharmacodynamique entre médicaments peut être additive, synergique ou antagoniste selon les effets de leur association.

• Le propofol inhibe la FAAH, enzyme de dégradation de l’anandamide, ce qui augmente l’anandamide et active les récepteurs CB1 centraux, contribuant à l’effet sédatif et à l’effet anti-prurit.

Compléments

• Lors d’une privation de sommeil, l’action hypnotique du propofol est potentialisée, tandis que la caféine, antagoniste de l’adénosine, accélère le réveil.

• Le méthylphénidate, inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline, antagonise l’effet hypnotique du propofol.

💡 Astuce mémo

Blocage des voies d’éveil → effet hypnotique et réveil modulé

📊 Tableaux de synthèse

Marqueurs EEG et états de conscience