Fiche de révision : Récepteurs et voies de signalisation

📋 Plan du Cours

1. Communication intercellulaire et messagers
2. Récepteurs et liaison aux ligands
3. Récepteurs ionotropiques
4. Récepteurs couplés aux protéines G
5. Voie adénylate cyclase AMPc PKA
6. Signalisation par le calcium
7. Voie PLC calcium PKC
8. Récepteurs cytoplasmiques
9. Récepteurs calciques du réticulum
10. Anomalies des récepteurs calciques
11. Récepteurs nucléaires atypiques
12. Récepteurs tyrosine kinase
13. Récepteurs sérine-thréonine kinase
14. Voie des MAP kinases
15. Voie PI3K AKT
16. Voie JAK STAT
17. Récepteurs à activité nucléaire

📖 1. Communication intercellulaire et messagers

★ À maîtriser

• Chez un organisme pluricellulaire, la communication intercellulaire transmet des messages entre cellules et nécessite une production puis une dégradation du messager pour avoir un début et une fin.

• La communication à distance comprend les modes suivants :

  • intracrine
  • autocrine
  • paracrine
  • nerveux
  • endocrine

📌 Les messagers liposolubles diffusent directement à travers la membrane et agissent notamment via des récepteurs intracellulaires, tandis que les messagers hydrosolubles sont stockables en vésicules, libérés par exocytose et reçus par des récepteurs membranaires.

• Les cellules intègrent notamment les signaux par le calcium intracellulaire, les récepteurs couplés aux protéines G et les récepteurs à activité kinase, dont les voies peuvent s’entrecroiser.

Compléments

• Les messagers peuvent être lipidiques, dérivés d’acides aminés ou protéiques, notamment des hormones et des neurohormones.

• Le monoxyde d’azote est un gaz diffusible qui peut agir sur une cellule cible sans qu’il y ait vraiment de récepteur sur celle-ci.

• La signalisation d’un leucocyte intègre des chimiokines diffusibles et des contacts non diffusibles avec des protéines de l’endothélium, ce qui modifie sa mobilité dans le flux sanguin.

💡 Astuce mémo

Lipophile : traverse la membrane ; hydrosoluble : passe par un récepteur membranaire.

📖 2. Récepteurs et liaison aux ligands

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Protéine cellulaire qui transduit un signal, généralement moléculaire, en une information utilisable.

★ À maîtriser

• La liaison ligand-récepteur est réversible, non covalente et spécifique, et peut provoquer une modification allostérique de la structure du récepteur.

📐 Formule - La liaison suit l’équilibre $[L] + [R] \rightleftharpoons [LR]$, caractérisé par la constante de dissociation $K_d$.

• Le Kd correspond à la concentration de ligand pour laquelle 50 % des récepteurs d’une cellule sont occupés, et un Kd plus faible indique une affinité ligand-récepteur plus élevée.

📌 Un agoniste se lie à un récepteur et l’active pour produire une réponse biologique, tandis qu’un antagoniste s’y lie pour bloquer ou atténuer cette réponse.

Compléments

• Un récepteur peut : relayer le signal, amplifier le signal cellulaire, intégrer le signal en le combinant à une autre voie de signalisation

📌 Les récepteurs membranaires comprennent notamment les récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs ionotropiques et les récepteurs à activité enzymatique, tandis que les récepteurs intracellulaires comprennent les récepteurs cytoplasmiques et nucléaires.

• Certains antagonistes possèdent une faible capacité agoniste et sont qualifiés d’agonistes partiels.

📖 3. Récepteurs ionotropiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur ionotropique : Canal membranaire qui, après fixation d’un ligand, laisse passer des ions et produit un signal électrique transmembranaire rapide.

★ À maîtriser

📌 Les trois classes principales de récepteurs ionotropiques comprennent les trimériques cationiques sensibles à l’ATP, les tétramériques cationiques sensibles au glutamate et les pentamériques, cationiques sensibles à l’acétylcholine ou anioniques sensibles au GABA et à la glycine.

📌 L’activation de NMDA exige la fixation simultanée du glutamate et de la glycine, tandis que Mg²⁺ bloque le canal au repos.

• Lors de l’association AMPA-NMDA, le glutamate active d’abord AMPA et dépolarise la membrane, cette dépolarisation expulse Mg²⁺ du canal NMDA, puis le glutamate et la glycine ouvrent NMDA et provoquent un influx cationique prolongé.

Compléments

• Les récepteurs ionotropiques laissent notamment passer Na⁺, Ca²⁺, K⁺ ou Cl⁻ et sont particulièrement présents dans les tissus excitables, mais aussi dans les tissus cardiovasculaires et immunitaires.

• Les récepteurs P2X sont trimériques et nécessitent une molécule d’ATP extracellulaire sur chacune de leurs trois sous-unités pour s’ouvrir.

• Les récepteurs glutamatergiques ionotropiques comprennent les types :

  • AMPA
  • NMDA
  • kainate
  • delta

• Le récepteur nicotinique est activé par l’acétylcholine, dont deux molécules sont nécessaires pour ouvrir le canal, et les curares en sont des antagonistes exogènes utilisés pour bloquer la contraction musculaire lors de l’anesthésie.

• Le récepteur au GABA est un récepteur pentamérique inhibiteur qui possède deux sites de fixation du GABA et des sites pour des molécules modulatrices endogènes ou exogènes.

💡 Astuce mémo

AMPA dépolarise, Mg²⁺ quitte NMDA, puis glutamate et glycine ouvrent NMDA.

📖 4. Récepteurs couplés aux protéines G

🔑 Notions clés & Définitions

• RCPG : Récepteur membranaire à sept domaines transmembranaires qui active une protéine G après fixation d’un ligand extracellulaire.

★ À maîtriser

• Les RCPG possèdent une activité GEF qui accélère la dissociation du GDP de la protéine G et permet la fixation du GTP.

• Les protéines G hétérotrimériques sont actives lorsqu’elles sont liées au GTP et inactives lorsqu’elles sont liées au GDP; leur sous-unité α est la plus active.

• 🔄 L’activation d’un RCPG suit ces étapes :

  1. Le ligand se fixe au récepteur et modifie sa conformation.
  2. Le récepteur favorise l’échange du GDP contre du GTP sur la protéine G.
  3. La protéine G active se dissocie du récepteur et rejoint ses effecteurs.

Compléments

• Les protéines Gαs et Gαolf activent l’adénylate cyclase, Gαi et Gαz l’inhibent, Gαt active la GMPc-phosphodiestérase, Gαo active les canaux K⁺ et inhibe les canaux Ca²⁺, Gαq/11 active la phospholipase Cβ et Gα12/13 active les GTPases Rho par l’intermédiaire de RhoGEF.

• L’activité GTPase des protéines G hydrolyse le GTP en GDP et les inactive; les protéines GAP accélèrent cette désactivation.

• La phosphorylation des RCPG par les RCPG-kinases entraîne une désensibilisation homologue, tandis que la phosphorylation par la PKA entraîne une désensibilisation hétérologue.

💡 Astuce mémo

Ligand → échange GDP-GTP → effecteur.

📖 5. Voie adénylate cyclase AMPc PKA

★ À maîtriser

• Dans la voie adénylate cyclase-AMPc-PKA, une protéine Gαs ou Gαolf active l’adénylate cyclase, qui transforme l’ATP intracellulaire en AMPc.

• L’AMPc active la PKA en se fixant à ses deux sous-unités régulatrices, qui accueillent quatre molécules d’AMPc et se séparent des deux sous-unités catalytiques.

• Les sous-unités catalytiques de la PKA activée phosphorylent des protéines cibles sur leurs résidus sérine et thréonine, ce qui peut activer ou inhiber leur fonction selon le site phosphorylé.

Compléments

• L’adénylate cyclase est inhibée par les protéines Gαi et Gαz.

• La voie AMPc-PKA est désactivée par les protéines G inhibitrices, par l’hydrolyse de l’AMPc en AMP par une phosphodiestérase et par la déphosphorylation des cibles par des phosphatases sérine/thréonine.

📖 6. Signalisation par le calcium

★ À maîtriser

• Le calcium est le seul métal ayant des fonctions de second messager.

• La concentration extracellulaire de Ca²⁺ est environ 20 000 fois supérieure à la concentration cytosolique, et la concentration réticulaire est également environ 20 000 fois supérieure à la concentration cytosolique.

• L’IP3, issu de l’hydrolyse du PIP2, ouvre les récepteurs calciques à IP3 du réticulum, puis le calcium peut sortir par les récepteurs à ryanodine.

Compléments

• Le calcium se fixe notamment aux structures suivantes :

  • Motifs EF de la calmoduline.
  • Domaines C2 de protéines comme la PLC et la PKC.
  • Domaines annexines.

• Les canaux calciques voltage-dépendants comprennent les types L, N, P/Q et R et sont peu perméables au Na⁺.

• Après une stimulation, le calcium cytosolique est recapté dans le réticulum par des transporteurs actifs et l’entrée de calcium extracellulaire peut être favorisée par les canaux SOC activés lorsque le réticulum est déplété.

• Dans les fibres musculaires lisses, la calmoduline activée par le calcium active la myosin light chain kinase, qui phosphoryle la myosine et permet la contraction musculaire.

• La fixation de quatre ions calcium replie la calmoduline, qui active la CaMK; celle-ci s’autophosphoryle, phosphoryle ses cibles puis, lorsque le calcium baisse, se détache de la calmoduline et est progressivement déphosphorylée.

💡 Astuce mémo

Gradient calcique élevé → ouverture des canaux → hausse du Ca²⁺ cytosolique.

📖 7. Voie PLC calcium PKC

★ À maîtriser

• Dans la voie PLCβ-calcium-PKC, le RCPG active Gαq, qui active la phospholipase Cβ membranaire.

• La phospholipase Cβ hydrolyse le PIP2 en diacylglycérol, qui reste dans la membrane, et en IP3, qui diffuse dans le cytosol.

• L’IP3 ouvre les récepteurs calciques du réticulum, la hausse du calcium cytosolique contribue à activer la PKC associée au diacylglycérol, puis la PKC phosphoryle des protéines sur leurs résidus sérine et thréonine.

Compléments

• Les PKC phosphorylent des protéines sur les résidus sérine et thréonine, et leurs besoins en diacylglycérol et en calcium varient selon les formes de PKC.

• L’arrêt de la voie PLCβ entraîne l’inactivation de Gαq et de la phospholipase, l’absence de production d’IP3 et de diacylglycérol, l’arrêt de la libération réticulaire de calcium et l’inactivation de la PKC; les protéines cibles sont ensuite déphosphorylées par des phosphatases sérine/thréonine.

💡 Astuce mémo

PIP₂ → IP₃ + DG ; IP₃ libère le calcium et DG contribue à activer PKC.

📖 8. Récepteurs cytoplasmiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur cytoplasmique : Récepteur situé hors de la membrane plasmique et qui n’a pas d’activité nucléaire.

📖 9. Récepteurs calciques du réticulum

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur à la ryanodine : Canal calcique réticulaire activé par des concentrations cytosoliques de calcium élevées, atteignant le niveau micromolaire.

★ À maîtriser

• Le récepteur ionotropique à l’IP3 est situé sur la membrane du réticulum et permet la sortie du calcium réticulaire vers le cytoplasme après fixation de l’IP3.

• L’IP3 cytosolique diffuse depuis la membrane après l’hydrolyse du PIP2 par la phospholipase C-β, puis se fixe sur son récepteur réticulaire et provoque une augmentation locale du calcium cytoplasmique.

• Le calcium libéré par les récepteurs à l’IP3 active les récepteurs à la ryanodine voisins, entraînant une libération calcique de proche en proche le long du réticulum, puis une diffusion dans le cytoplasme.

Compléments

• La concentration de calcium dans le réticulum est supérieure à la concentration cytoplasmique, qui est nanomolaire, tandis que la concentration réticulaire est micromolaire.

• Les récepteurs à la ryanodine peuvent aussi être activés après l’ouverture de canaux calciques membranaires, notamment dans les muscles.

• Lors de la fécondation, des pics calciques cytosoliques peuvent se répéter à environ dix minutes d’intervalle et se propager dans le cytoplasme avant de décroître progressivement.

💡 Astuce mémo

IP3 ouvre le premier canal → le calcium active les récepteurs à la ryanodine.

📖 10. Anomalies des récepteurs calciques

★ À maîtriser

• Dans cette complication rare, l’augmentation du calcium provoque une tétanie musculaire, puis une hyperthermie et une acidose.

Compléments

• Certaines mutations rares du récepteur à la ryanodine le rendent sensible à des agents externes comme des gaz anesthésiques, la chaleur ou l’exercice physique.

• Des mutations rares du gène du récepteur à l’IP3, entraînant un gain ou une perte de fonction, sont associées à des pathologies neurologiques.

• La ryanodine est un poison végétal qui bloque le récepteur à la ryanodine en position ouverte et sature le cytoplasme en calcium.

📖 11. Récepteurs nucléaires atypiques

★ À maîtriser

📌 Certains récepteurs connus pour leur activité nucléaire se trouvent dans le cytosol, sur la membrane plasmique ou sur des organites, où ils peuvent exercer des effets non génomiques sans transloquer dans le noyau.

Compléments

• Les récepteurs nucléaires en position atypique peuvent interagir avec les RCPG, les récepteurs à activité enzymatique, les récepteurs ionotropiques et les protéines kinases.

💡 Astuce mémo

Récepteur nucléaire classique : translocation ; récepteur atypique : reste en place et agit rapidement.

📖 12. Récepteurs tyrosine kinase

★ À maîtriser

• Après fixation du ligand, les récepteurs tyrosine kinase monomériques s’assemblent en homo- ou hétérodimères et leurs sous-unités se phosphorylent réciproquement.

• Les tyrosines phosphorylées des récepteurs tyrosine kinase créent des sites de fixation pour des protéines dotées de domaines SH2 ou de domaines de liaison aux phosphotyrosines.

• Des mutations activatrices de récepteurs tyrosine kinase peuvent rendre leur activation indépendante du ligand et favoriser des processus tumoraux.

Compléments

• Les récepteurs à activité tyrosine kinase constituent une vingtaine de classes ; leur extrémité N-terminale extracellulaire porte le site de fixation du ligand et leur extrémité C-terminale intracellulaire porte l’activité catalytique.

• Le récepteur du PDGF active notamment :

  • la phospholipase C-γ
  • une GTPase-activating protein (GAP)
  • PI3K

• La plupart des récepteurs tyrosine kinase répondent à des facteurs de croissance et activent notamment des kinases de signalisation ou des protéines adaptatrices initiant des voies comme MAPK.

• Les mécanismes de désactivation comprennent : la dissociation du ligand de son récepteur, l’action de tyrosine phosphatases sur les cibles du récepteur, l’action de sérine-thréonine phosphatases sur les cibles des enzymes impliquées, l’endocytose du récepteur dépendante de la clathrine, l’action de la herstatine, qui bloque la dimérisation de certains récepteurs

💡 Astuce mémo

Ligand → dimérisation → phosphorylation → recrutement de protéines de signalisation.

📖 13. Récepteurs sérine-thréonine kinase

★ À maîtriser

• Les SMAD inhibitrices 6 et 7 peuvent se lier aux récepteurs sérine-thréonine kinase pour empêcher l’accès d’autres SMAD, se lier aux SMAD pour empêcher leur accès à l’ADN et se lier aux ubiquitine-ligases qui provoquent leur dégradation par le protéasome.

• Les récepteurs sérine-thréonine kinase forment un hétérodimère de types I et II ; le ligand se fixe à la sous-unité II, qui recrute et phosphoryle la sous-unité I, puis les SMAD 2 et 3 phosphorylées s’associent à SMAD4 et gagnent le noyau sous forme d’hétérotrimère pour réguler la transcription.

Compléments

• Les récepteurs sérine-thréonine kinase sont moins fréquents que les récepteurs tyrosine kinase et agissent par l’intermédiaire de protéines SMAD.

• Les ligands cités comprennent :

  • le TGF-β
  • l’activine
  • l’hormone anti-müllérienne (AMH)

• SMAD4 est une SMAD partenaire qui contribue à la transcription.

• Le TGF-β inhibe la prolifération cellulaire et favorise la différenciation, tandis qu’un déficit de la voie TGF-β/RSTK/SMAD favorise la prolifération et la dédifférenciation tumorales.

💡 Astuce mémo

Ligand sur II → phosphorylation de I → SMAD 2/3 s’associent à SMAD 4.

📖 14. Voie des MAP kinases

★ À maîtriser

• La voie des MAP kinases est une voie majeure de la prolifération cellulaire, déclenchée notamment par des récepteurs tyrosine kinase activés par des agents mitogènes comme l’EGF.

• Après l’activation et l’autophosphorylation d’un récepteur tyrosine kinase, une protéine adaptatrice s’y fixe par son domaine SH2 et recrute une Ras-GEF par ses domaines SH3 ; Ras-GEF favorise l’échange du GDP contre du GTP sur Ras et active ainsi Ras.

• 🔄 La cascade MAPK suit ces étapes :

  1. Ras-GTP active MAPKKK.
  2. MAPKKK phosphoryle MAPKK.
  3. MAPKK phosphoryle MAPK.
  4. MAPK phosphoryle des protéines cibles cytosoliques ou des facteurs de transcription.

Compléments

• Les cinq familles de petites protéines G monomériques sont :

  • Ras
  • Rho
  • Ran
  • Rab
  • Arf

• Les familles Ras, Rho et Ran participent respectivement à la prolifération cellulaire, à la morphologie cellulaire et au transport nucléaire, tandis que Rab et Arf participent au transport vésiculaire.

• La PKC peut activer la cascade MAPK en phosphorylant MAPKKK, tandis que la PI3K peut interagir positivement ou négativement avec cette voie.

• La désactivation de la voie MAPK implique : la dissociation du ligand et du récepteur, l’hydrolyse du GTP de Ras, l’action de tyrosine phosphatases sur les cibles du récepteur, l’action de sérine-thréonine phosphatases sur MAPKKK, MAPKK et MAPK

• La voie MAPK est fréquemment en suractivité dans les tumeurs, et des inhibiteurs de cette voie ont été développés comme anticancéreux.

💡 Astuce mémo

Ras → MAPKKK → MAPKK → MAPK → protéines cibles.

📖 15. Voie PI3K AKT

★ À maîtriser

• La voie PI3K intervient dans la prolifération, la mobilité et la différenciation cellulaires.

• La PI3K peut être activée par les récepteurs tyrosine kinase ou par des RCPG via le dimère βγ des protéines G, et non via leur sous-unité α.

• La PI3K est une kinase lipidique qui transforme le PIP2 en PIP3 et n’est pas une protéine kinase.

• 🔄 L’activation d’Akt suit ces étapes : PIP3 rassemble PDK1 et Akt à la membrane., PDK1 phosphoryle Akt et l’active partiellement., mTOR phosphoryle Akt et complète son activation., Akt activée se détache de la membrane et phosphoryle des cibles cellulaires.

Compléments

• Après activation du récepteur tyrosine kinase, celui-ci fixe et active PI3K, qui phosphoryle le PIP2 membranaire en PIP3.

• Le domaine PH permet à certaines molécules, notamment PDK1 et Akt, de se fixer au PIP3 membranaire.

• En situation de glucose élevé ou d’énergie abondante, l’insuline active la voie PI3K/AKT, qui favorise la prolifération via des facteurs de transcription, tandis qu’une carence énergétique produit l’effet inverse.

• La voie PI3K/AKT contribue à l’équilibre entre le maintien de la multipotence des cellules souches et leur différenciation.

• La désactivation de la voie PI3K implique : la dissociation du ligand et du récepteur, les tyrosine phosphatases sur les cibles du récepteur, les phosphatases lipidiques sur PIP3, en particulier PTEN, les sérine-thréonine phosphatases sur les cibles de PDK1, Akt et mTOR

• La voie PI3K/AKT est souvent activée dans les cellules cancéreuses, et des mutations inactivatrices du gène suppresseur de tumeur PTEN sont fréquentes.

💡 Astuce mémo

PIP2 devient PIP3 → PDK1 active partiellement Akt → mTOR complète son activation.

📖 16. Voie JAK STAT

★ À maîtriser

• La voie JAK-STAT participe à la prolifération et à la mort cellulaires ainsi qu’à l’immunité, notamment en réponse à des cytokines.

📌 Les protéines JAK sont des tyrosine kinases associées aux récepteurs de cytokines, qui n’ont pas d’activité enzymatique propre.

• Après dimérisation du récepteur, deux protéines JAK se rapprochent et se phosphorylent réciproquement, puis phosphorylent le récepteur, ce qui crée des sites d’arrimage pour les protéines à domaine SH comme STAT.

• Les protéines STAT se fixent au récepteur phosphorylé, sont phosphorylées par JAK, se dissocient du récepteur, forment des homo- ou hétérodimères et transloquent dans le noyau où elles agissent comme facteurs de transcription.

Compléments

• Les protéines JAK peuvent aussi activer PI3K, qui active Akt, et Grb2, qui active la voie MAPK sans passer par des récepteurs tyrosine kinase.

• Une mutation activatrice de JAK peut entraîner une autoactivation permanente et une prolifération tumorale anarchique.

💡 Astuce mémo

JAK phosphoryle le récepteur, puis STAT ; STAT dimérise et rejoint le noyau.

📖 17. Récepteurs à activité nucléaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur à activité nucléaire : Facteur de transcription dont l’activité dépend de la présence de son ligand.

★ À maîtriser

📌 Les récepteurs de type I font la navette entre le cytoplasme et le noyau de manière ligand-dépendante, tandis que les récepteurs de types II, III et IV sont localisés en permanence dans le noyau.

• 🔄 L’activation d’un récepteur de type I suit ces étapes :
  1. Le ligand lipophile traverse la membrane et diffuse dans le cytosol.
  2. Le ligand se fixe au récepteur et déplace les protéines inhibitrices ou chaperonnes.
  3. Le complexe ligand-récepteur transloque dans le noyau.
  4. Le récepteur agit avec des cofacteurs sur un élément de réponse de l’ADN pour moduler la transcription.

• Les cofacteurs des récepteurs nucléaires, dont l’expression dépend du phénotype cellulaire, peuvent modifier fortement l’intensité et même le sens de la réponse transcriptionnelle à un même ligand.

Compléments

• Chez l’humain, il existe environ cinquante récepteurs à activité nucléaire.

• Les ligands des récepteurs à activité nucléaire sont lipophiles et peuvent traverser spontanément la membrane plasmique ; certains ligands sont inconnus et les récepteurs correspondants sont dits orphelins.

• Les catégories de ligands mentionnées comprennent : les hormones stéroïdes dérivées du cholestérol, les hormones thyroïdiennes, des hormones dérivées d’acides aminés, les vitamines A et D, les oxystérols, les acides gras, les prostaglandines

• Certains récepteurs nucléaires activés par des molécules exogènes, souvent des xénobiotiques perturbateurs endocriniens, peuvent déclencher l’expression d’un gène favorisant la dégradation du ligand.

• La liaison à l’ADN est homodimérique ou hétérodimérique pour les récepteurs de types I, II et III, tandis que les récepteurs de type IV se lient à l’ADN sous forme monomérique.

• Les récepteurs de types II, III et IV sont localisés en permanence dans le noyau et sont inhibés par des corépresseurs en l’absence de ligand.

• La fixation d’un ligand sur un récepteur nucléaire entraîne une réponse relativement lente, mais ses effets phénotypiques peuvent persister après la disparition du ligand.

• Les récepteurs nucléaires sont ciblés par des glucocorticoïdes de synthèse, l’éthinylestradiol et des agonistes de la vitamine A.

• Certains récepteurs nucléaires atypiques restent dans le cytosol, sur des membranes ou dans des organites, où ils peuvent exercer des actions non génomiques rapides après fixation du ligand.

💡 Astuce mémo

Type I : navette cytoplasme-noyau ; types II à IV : localisation nucléaire permanente.