★ À maîtriser
📌 Un remaniement chromosomique équilibré correspond à un échange entre chromosomes ou à une inversion au sein d’un chromosome, tandis qu’un remaniement déséquilibré entraîne une perte ou un excès de matériel chromosomique.
Les anomalies de structure chromosomique résultent souvent d’erreurs de réparation des lésions de l’ADN.
Une cassure double brin rompt les deux brins de l’ADN et peut être réparée par les mécanismes NAHR ou NHEJ.
Compléments
Une délétion peut entraîner une seule copie d’une région chromosomique au lieu de deux, tandis qu’une duplication ou une triplication peut en entraîner respectivement trois ou quatre.
Une réparation incorrecte de l’ADN peut entraîner une délétion ou une duplication.
FoSTeS est un mécanisme de remaniement lié au blocage et au décrochage de la fourche de réplication.
★ À maîtriser
Compléments
📌 Lorsque les séquences répétées impliquées dans la NAHR ont la même orientation, le remaniement peut produire une délétion ou une duplication, tandis que des séquences d’orientation opposée peuvent produire une inversion.
La NAHR peut se produire dans les cellules germinales pendant la méiose, entre chromatides non sœurs lors du crossing-over.
La NAHR peut aussi se produire dans les cellules somatiques pendant la phase S de réplication, entre chromatides sœurs d’un même chromosome.
★ À maîtriser
📌 Plus les régions répétées sont similaires, plus le remaniement est récurrent et tend à présenter la même structure chez des individus différents.
📌 La voie NHEJ répare une cassure double brin en phase G0 ou G1 par jonction des extrémités sans matrice homologue, car aucune chromatide sœur n’est disponible.
Compléments
Les duplications segmentaires peuvent flanquer un réarrangement et en déterminer la taille, qui correspond au nombre de bases entre les régions répétées similaires.
Une duplication segmentaire ancienne décrite par Sharp présente plus de 95 % d’identité et dépasse 10 kB, entraînant des remaniements segmentaires récurrents.
Les remaniements chromosomiques peuvent résulter d’interactions entre deux chromosomes, entre deux chromatides ou au sein d’une même chromatide.
La réparation par NHEJ peut provoquer de petites insertions ou délétions nucléotidiques, appelées indels.
Dans des situations extrêmes, la NHEJ peut relier une extrémité cassée à un autre chromosome et produire un remaniement de grande taille, habituellement non récurrent.
L’erreur de copie produite par FoSTeS peut entraîner une petite insertion ou une petite délétion.
📌 Les petites insertions ou délétions ne sont généralement pas classées comme CNV, tandis que les duplications ou délétions de grande taille le sont.
NAHR s’appuie sur l’homologie ; NHEJ réunit des extrémités sans matrice.
★ À maîtriser
Les explorations chromosomiques comprennent la cytogénétique conventionnelle par caryotype, la cytogénétique moléculaire par FISH et CGH-array, ainsi que le séquençage de l’ADN en biologie cellulaire.
La résolution du caryotype est de 5 à 10 Mb, de sorte qu’il détecte surtout les grandes délétions ou duplications.
Compléments
Le caryotype montre notamment le centromère séparant les bras court et long, les télomères et les bandes G ou R révélées par dénaturation thermique ou chimique.
Le caryotype permet d’observer des translocations, c’est-à-dire des échanges de matériel entre chromosomes, et des chromosomes en anneau formés après perte des extrémités télomériques et réunion en cercle.
Développé dans les années 50-60, le caryotype a permis la découverte des premières aneuploïdies, notamment la trisomie 21.
★ À maîtriser
📌 La FISH ne détecte que les régions ciblées par ses sondes et peut révéler une délétion dans une région sans en déterminer précisément la taille.
La FISH peut être réalisée sur des cellules congelées ou fixées, des frottis et des cellules amniotiques, sans mise en culture, avec un résultat en 24 heures après le prélèvement.
La FISH est ciblée, peut être rapide sur un noyau interphasique, détecter des anomalies récurrentes recherchées selon la clinique, caractériser des translocations et être réalisée sur des tissus congelés ou fixés.
📌 La FISH ne sonde que l’hypothèse ciblée : si celle-ci est erronée, il faut recommencer, et sa résolution limitée peut rendre difficiles à distinguer deux signaux proches, notamment lors de microduplications.
Compléments
La FISH, apparue dans les années 90, utilise des sondes d’ADN d’environ 150 kb, notamment des BAC, qui s’hybrident aux séquences complémentaires après dénaturation et renaturation.
Les sondes FISH peuvent cibler :
Les signaux FISH peuvent être comptés sur des noyaux métaphasiques ou interphasiques, mais leur chevauchement peut empêcher le décompte.
L’analyse FISH porte généralement sur 50 à 100 noyaux plutôt que sur une ou deux cellules.
La FISH prénatale peut diagnostiquer rapidement les trisomies 13, 18 et 21.
Une sonde spécifique d’un chromosome entier peut le peindre ; une zone non reconnue sur le chromosome 6 peint en vert avec un contre-colorant rouge suggère l’insertion d’un autre chromosome, sans permettre de l’identifier.
La FISH peut confirmer une duplication détectée par CGH-array et en localiser la position dans le génome.
★ À maîtriser
L’hybridation génomique sur puce à ADN, apparue vers 2008, explore l’ensemble des chromosomes simultanément et sans a priori, avec une résolution supérieure à celle du caryotype.
En CGH-array, un signal vert indique une délétion chez le patient, un signal rouge une duplication et un signal jaune une quantité égale d’ADN du patient et de référence.
Le log du ratio d’intensité patient/référence vaut 0 en situation normale, -1 en cas de délétion et 0,58 en cas de duplication.
Compléments
Cette technique est utilisée en première intention pour explorer les chromosomes de patients présentant une déficience mentale ou un retard de croissance, ainsi qu’en anténatal chez les fœtus présentant des malformations.
L’hybridation sur puce détecte 10 à 15 % d’anomalies de plus que le caryotype, qui ne détectait que 5 % des anomalies.
En CGH-array, la lame porte des sondes d’environ 60 bases, chacune reconnaissant une petite partie du chromosome, tandis que l’ADN testé est celui du patient.
En CGH-array, l’ADN du patient fragmenté est marqué en rouge avec CY5 et l’ADN de référence en vert avec CY3, puis les deux sont mélangés et co-hybridés sur la lame porteuse des sondes.
La résolution de la CGH-array dépend du nombre de puces et du nombre de sondes par puce ; des sondes plus nombreuses et rapprochées augmentent la résolution.
La CGH-array permet de repérer les gènes inclus dans une délétion, ce qui aide à préciser le phénotype du patient et à établir des corrélations génotype-phénotype.
📌 La CGH-array détecte une duplication sans en déterminer la localisation réelle ; une FISH avec une sonde située dans la duplication peut vérifier si elle se trouve à cet endroit ou ailleurs dans le génome.
★ À maîtriser
📌 Contrairement à la CGH-array, le SNP-array n’a pas besoin d’ADN témoin, car l’analyse repose sur les SNP du patient.
L’ACPA prend environ 2 jours, ne nécessite ni culture cellulaire ni étalonnage chromosomique, peut être réalisée sur tout type de tissu et interroge tous les chromosomes simultanément.
L’ACPA peut atteindre une résolution jusqu’à 8 fois supérieure à celle du caryotype et détecter des anomalies d’environ 100 kb.
Les anomalies non détectées par l’ACPA comprennent :
Compléments
Les sondes SNP sont suffisamment spécifiques pour qu’un ADN ne s’hybride pas à une sonde si un nucléotide diffère.
Les SNP sont présents en moyenne toutes les 1 000 paires de bases et chaque individu diffère d’environ 4 millions de SNP.
Redon a mis en évidence les CNP, ou polymorphismes du nombre de copies, en étudiant les chromosomes d’une cohorte de 270 témoins d’origines diverses ; ces délétions ou duplications peuvent être sans impact sur la santé.
★ À maîtriser
Le séquençage du génome entier (WGS) permet de détecter des maladies monogéniques ainsi que des variants du nombre de copies (CNV), notamment des délétions et des duplications.
En analyse en trio, les variants de l’enfant sont comparés à ceux de ses parents afin de filtrer les variants hérités et d’aider à évaluer leur responsabilité dans la maladie.
Les interactions entre régions de chromatine peuvent réguler l’expression des gènes et expliquer certains syndromes en l’absence de délétion ou de duplication directement associée.
La délétion d’une barrière TAD peut permettre à un enhancer normalement séparé d’interagir avec un autre gène, modifiant son expression et entraînant une pathologie.
Compléments
Une délétion de 30 kb présente chez le père sain et son enfant est considérée comme probablement polymorphique plutôt que responsable de la maladie de l’enfant.
Des bases de données de contrôle permettent de vérifier si des délétions observées ont déjà été identifiées comme des CNP.
La Chromosome Conformation Capture fixe l’ADN à un moment donné dans la cellule à l’aide de ponts de formaldéhyde afin de repérer les régions de chromatine qui interagissent.
En 2016, une première complication de ce type a été identifiée : la surexpression de WNT6 entraînait une syndactylie ou une polydactylie.
★ À maîtriser
L’interprétation d’un CNV s’appuie sur : des logiciels, des bases de données de contrôles et de patients, les données de ségrégation familiale, les données épidémiologiques
Un CNV de grande taille ou contenant davantage de gènes présente un risque accru d’être pathogène, et les délétions sont plus souvent pathogènes que les duplications.
La classification américaine des CNV comprend cinq classes :
La France ajoute une classe 6, dite PIEV, pour les CNV associés à une pénétrance incomplète et à une expressivité variable.
Compléments
📌 Pour un CNV de classe 6, le risque de transmission à chaque enfant est de 50 %, mais l’expression éventuelle de l’anomalie chez l’enfant est incertaine.
★ À maîtriser
📌 L’anamnèse familiale repose sur un arbre généalogique couvrant au minimum trois générations et recherche les antécédents d’anomalies du développement dans la famille.
📌 Un individu porteur d’une mutation sans symptômes illustre une pénétrance incomplète, et montre que génotype et phénotype ne sont pas nécessairement concordants.
Compléments
L’interrogatoire de grossesse recherche notamment les prises de drogues, les épisodes infectieux et les pathologies maternelles ; le diabète maternel non gestationnel peut être responsable de malformations cardiaques ou craniofaciales.
Dans un arbre généalogique, les carrés représentent les garçons, les ronds les filles, le noir les personnes atteintes ou porteuses de mutations, les symboles barrés les personnes décédées, le signe + les porteurs de la mutation et le signe − les non-porteurs.
Une transmission verticale touchant garçons et filles évoque une transmission autosomique dominante ; dans les syndromes microdélétionnels, une copie est généralement délétée et l’autre reste normale, ce qui maintient l’hétérozygotie.
📌 La transmission verticale, observée à chaque génération, se distingue des transmissions horizontale et liée à l’X.
Le génotype indique le portage ; le phénotype indique les manifestations, qui peuvent manquer en cas de pénétrance incomplète.
★ À maîtriser
L’examen somatique comprend : les mensurations (poids, taille et périmètre crânien, évalués en déviations standard jusqu’à l’âge adulte), l’examen du visage de face et de profil, l’examen des extrémités, la prise de photos après consentement
L’accumulation de critères dysmorphiques mineurs, comme la forme des yeux et des oreilles, oriente vers un syndrome chromosomique ou génique particulier.
📌 La distance entre les deux yeux correspond à la taille d’un œil ; une distance supérieure définit l’hypertélorisme, tandis qu’une distance inférieure définit l’hypotélorisme.
Dans un syndrome des gènes contigus, chaque gène délété peut être responsable d’une partie spécifique du phénotype.
Le syndrome WAGR associe :
Compléments
Le visage se divise verticalement en trois parties égales, et la partie médiane peut être condensée.
Le canthus externe doit se situer au niveau du tiers supérieur de l’oreille, dont l’implantation est souvent trop basse dans les anomalies du développement.
L’évaluation psychomotrice porte notamment sur : le tonus, le langage, l’âge de la marche et l’âge du premier mot, le retard des acquisitions, la déficience intellectuelle évaluée par le quotient de développement ou le quotient intellectuel
Le phénotype comportemental recherche des comportements particuliers, qui aident à orienter vers différents syndromes, et peut être évalué de façon systématisée en orthophonie et en neuropsychologie.
En règle générale, une délétion plus grande emporte davantage de gènes et peut entraîner un phénotype plus complet, mais une délétion de grande taille peut parfois produire un phénotype dû à un seul gène.
★ À maîtriser
Les microdélétions de première génération ont une taille moyenne de 500 Kb à 4 Mb et sont invisibles au caryotype standard lorsqu’elles mesurent moins de 5 Mb.
La microdélétion 22q11.2, aussi appelée syndrome de Di-George ou syndrome vélo-cardio-facial, a une prévalence de 1/4000 à 1/5000 et mesure de 1,5 à 3 Mb.
📌 La délétion 22q11.2 est héritée d’un parent dans 10 à 20 % des cas et survient de novo dans 80 % des cas ; sa transmission est autosomique dominante et sa variabilité intrafamiliale est importante.
Dans le syndrome de Di-George, les anomalies cardiaques concernent 80 % des cas, dont une CIV conoventriculaire dans 65 % des cas et une tétralogie de Fallot dans 20 % des cas.
Dans le syndrome de Di-George, les deux critères prédictifs néonatals du déficit intellectuel sont l’hypocalcémie néonatale et les convulsions.
Compléments
Les syndromes microdélétionnels récurrents de première génération ont été décrits à partir des années 1990 avec l’avènement de la FISH en diagnostic.
Les exemples cités sont :
Le diagnostic de la délétion 22q11.2 peut être anténatal devant des signes échographiques, notamment une cardiopathie conotroncale, ou postnatal devant des malformations ou un retard des acquisitions, et repose notamment sur une FISH ciblée.
Les manifestations du syndrome de Di-George comprennent : une dysmorphie faciale, une fente ou une incompétence vélaire, des malformations rénales, une hypocalcémie néonatale, une hypoplasie ou agénésie thymique avec déficit en lymphocytes T, des anomalies des extrémités, des anomalies trachéales ou laryngées
Dans le syndrome de Di-George, un retard psychomoteur modéré et des difficultés scolaires sont rapportés chez 40 % des personnes ; la déficience intellectuelle est légère chez 30 à 40 % des adultes et sévère chez moins de 10 %.
CATCH22 : Cardiac abnormalities, Abnormal facies, T-cell deficit, Cleft palate, Hypocalcemia, C22 deletion.
★ À maîtriser
Le syndrome de Phelan-McDermid est associé à une microdélétion 22q13, généralement de novo, et une délétion de plus de 9 Mb peut être visible au caryotype ; le diagnostic peut aussi s’appuyer sur la FISH ou la biologie moléculaire pour des délétions de 130 Kb à plus de 9 Mb.
Dans le syndrome de Phelan-McDermid, l’haploinsuffisance de SHANK3/PROSAP2, qui code une protéine structurale postsynaptique, est impliquée dans le phénotype neurologique et le syndrome autistique.
Dans le syndrome de Phelan-McDermid, la déficience intellectuelle concerne plus de 98 % des cas, l’hypotonie néonatale plus de 97 % et le retard ou l’absence de langage plus de 98 %.
Le syndrome de Williams-Beuren est associé à une délétion 7q11.23 de 1,5 à 1,8 Mb, avec une prévalence de 1/7500 et un âge moyen au diagnostic de 5 ans.
Dans le syndrome de Williams-Beuren, une cardiopathie est présente dans 80 % des cas, notamment une sténose aortique supravalvulaire ou une sténose pulmonaire ou de ses branches ; une artériopathie à élastine et une hypercalcémie idiopathique avec calciurie ou néphrocalcinose sont également décrites.
Compléments
Dans le syndrome de Phelan-McDermid, la délétion de SSTR3, qui code le récepteur de la somatostatine, est associée à une avance staturale.
Le syndrome de Phelan-McDermid peut comporter des troubles moteurs, un comportement autistique et une dysmorphie faciale discrète.
Le diagnostic du syndrome de Williams-Beuren est principalement clinique et peut être confirmé biologiquement par FISH ciblée ou ACPA.
La dysmorphie faciale peut associer : une microcéphalie, un hypertélorisme, un épicanthus et un œdème périorbitaire, un nez court et retroussé, un long philtrum, une grande bouche avec lèvre inférieure éversée, des joues pleines, une rétrognathie
Le syndrome de Williams-Beuren peut présenter un iris stellaire, avec un centre de l’iris anormalement clair et des prolongements en forme d’étoiles vers la périphérie.
★ À maîtriser
Le syndrome de Prader-Willi se manifeste par des mouvements fœtaux diminués et un hydramnios, puis par une hypotonie et des difficultés alimentaires à la naissance, avant une hyperphagie provoquant une obésité à l’âge de 2-3 ans.
Le syndrome d’Angelman associe une déficience intellectuelle sévère, une absence de langage, une démarche ataxique, une microcéphalie, une épilepsie avec EEG spécifique et une dysmorphie.
Compléments
Dans le syndrome de Williams-Beuren, le QI moyen est de 55, avec une déficience intellectuelle légère à modérée.
Le syndrome de Williams-Beuren associe un langage correct à un défaut des repères visuo-spatiaux.
La prévalence du syndrome de Prader-Willi est de 1/15 000.
Le syndrome de Prader-Willi entraîne un retard des acquisitions léger à modéré, des troubles du comportement (colère, obstination, manipulation et TOC), un retard de croissance et un hypogonadisme central.
La prévalence du syndrome d’Angelman est de 1/10 000 à 1/20 000.
Les enfants atteints du syndrome d’Angelman sont normaux à la naissance, puis présentent une hypotonie et des difficultés alimentaires avant 6 mois.
Le comportement caractéristique peut associer :
Même locus 15q11q13, mais l’allèle paternel déficitaire évoque Prader-Willi et l’allèle maternel déficitaire Angelman.
★ À maîtriser
Les anomalies possibles sont :
La disomie uniparentale correspond à deux chromosomes 15 provenant d’un seul parent ; l’origine maternelle est associée au syndrome de Prader-Willi et l’origine paternelle au syndrome d’Angelman.
La FISH permet de rechercher une délétion, tandis que l’analyse de méthylation repère les anomalies de méthylation liées notamment à une disomie uniparentale ou à une anomalie du centre d’empreinte dans les syndromes de Prader-Willi et d’Angelman, mais ne détecte pas les mutations géniques d’UBE3A responsables du syndrome d’Angelman.
Compléments
Les gènes soumis à empreinte sont généralement rassemblés en clusters contrôlés par un centre d’inactivation.
Une disomie uniparentale peut résulter de la réparation d’une trisomie 15 ou d’une monosomie 15.
La PCR de méthylation vérifie si la région présente un profil de méthylation de type paternel ou maternel, ce qui permet de diagnostiquer les syndromes de Prader-Willi et d’Angelman dus à une anomalie de méthylation, mais pas les syndromes d’Angelman dus à une mutation d’UBE3A.
La FISH repère la délétion ; la méthylation révèle le profil parental et détecte les autres mécanismes.
★ À maîtriser
Compléments
Le syndrome de Smith-Magenis peut être diagnostiqué par caryotype, FISH ciblée ou ACPA.
Le syndrome de Smith-Magenis comporte notamment une dysmorphie faciale, des anomalies orthopédiques, cardiaques, génito-urinaires, ophtalmologiques et ORL, ainsi que des anomalies neurologiques.
Dans le syndrome de Smith-Magenis, une neuropathie périphérique est observée dans 75 % des cas et des convulsions dans 15 % des cas.
Le syndrome de Smith-Magenis associe un développement psychomoteur modéré à sévère, une hypotonie avant 2 ans, une déficience intellectuelle constante mais variable et un retard de langage.
Les troubles du comportement comprennent :
Les troubles du sommeil du syndrome de Smith-Magenis sont constants et stéréotypés, et peuvent être documentés par EEG et actimétrie.
La prise en charge des troubles du sommeil du syndrome de Smith-Magenis peut associer un bêtabloquant le matin et éventuellement de la mélatonine le soir, avec amélioration du sommeil, du comportement et de la concentration.
L’inversion de la mélatonine entraîne une sécrétion diurne et une absence de sécrétion nocturne.
★ À maîtriser
La monosomie 1p36 est un syndrome de gènes contigus associant déficience intellectuelle, dysmorphie faciale, épilepsie et troubles du comportement.
La monosomie 1p36 entraîne un phénotype neurologique sévère avec hypotonie congénitale, déficience intellectuelle sévère et retard sévère du langage ou absence de langage, rapportés dans 100 % des cas.
Compléments
La monosomie 1p36 a une incidence de novo de 1/5 000 à 1/10 000 nouveau-nés et certaines microdélétions 1p36 sont visibles au caryotype.
Les crises décrites sont :
La monosomie 1p36 peut entraîner des anomalies cérébrales dans plus de 80 % des cas et des malformations cardiaques dans 60 % des cas, notamment une anomalie d’Ebstein, une CIV ou une cardiomyopathie.
Les autres signes comprennent :
★ À maîtriser
📌 La FISH est la technique de choix pour rechercher les syndromes microdélétionnels, tandis que la CGH-array permet une analyse pangénomique rapide à haute résolution mais rend délicate l’interprétation des CNV non décrits.
Compléments
La monosomie 2q37 a une incidence de 1/10 000 et a été décrite en 1995.
La monosomie 2q37 présente un phénotype évocateur de pseudo-ostéodystrophie héréditaire d’Albright, liée à une mutation de GNAS1 en 20q13.32.
La dysmorphie faciale peut comprendre :
Les anomalies orthopédiques comprennent :
La monosomie 2q37 peut associer écartement mamelonnaire excessif, mamelons surnuméraires, malformations cardiaques, gastro-intestinales et génitales, retard mental, hypotonie, malformations du système nerveux central, hyperactivité, stéréotypies, agressivité et syndrome autistique.
Les progrès techniques ont nettement augmenté le taux de diagnostic biologique des anomalies chromosomiques : le caryotype apporte 3 à 5 % de diagnostics supplémentaires et la CGH-array 10 à 15 %.
Les techniques mentionnées pour l’analyse chromosomique sont le séquençage de nouvelle génération (WGS) et le Chromosomal Conformation Capture (3C >HiC).
L’enquête familiale est importante pour le conseil génétique.
Teste tes connaissances sur Syndromes microdélétionnels et empreinte avec 65 questions à choix multiples et corrections détaillées.
1. Comment appelle-t-on les variants chromosomiques correspondant à une délétion ou à une duplication ?
2. Une analyse révèle un échange entre deux chromosomes, sans perte ni excès de matériel chromosomique. Comment classer ce remaniement ?
Mémorisez les concepts clés de Syndromes microdélétionnels et empreinte avec 98 flashcards interactives.
À quoi correspondent les variants du nombre de copies (CNV) ?
À des délétions ou à des duplications chromosomiques.
Qu’entraîne un remaniement chromosomique déséquilibré ?
Une perte ou un excès de matériel chromosomique.
De quoi résultent souvent les anomalies de structure chromosomique ?
D’erreurs de réparation des lésions de l’ADN.
Importe ton cours et l'IA génère fiches, QCM et flashcards en 30 secondes.
Générateur de fiches