QCM : Syndromes microdélétionnels et empreinte (65 questions)

Explication

Les CNV correspondent à des délétions ou à des duplications chromosomiques. Les remaniements équilibrés désignent des échanges ou des inversions, tandis que les cassures double brin sont des lésions de l’ADN.

Explication

Un échange entre chromosomes sans perte ni excès de matériel est un remaniement équilibré. La délétion implique une perte, la duplication un excès, et une cassure non réparée n’est pas le remaniement décrit.

Explication

Les anomalies de structure chromosomique résultent souvent d’erreurs de réparation des lésions de l’ADN. Une réplication normale, un changement du nombre de chromosomes entiers ou un appariement normal ne décrivent pas ce mécanisme.

Explication

Une cassure double brin rompt les deux brins de l’ADN et peut être réparée par NAHR ou NHEJ. Une rupture d’un seul brin n’est pas une cassure double brin, et la réplication ou les remaniements ne sont pas les voies citées.

Explication

La NAHR est une recombinaison entre des séquences très similaires situées à des positions différentes du génome et peut produire des délétions ou des duplications. La recombinaison allélique concerne des positions correspondantes, tandis que NHEJ est une autre voie de réparation.

Explication

La NAHR est le principal mécanisme à l’origine des délétions, notamment des syndromes microdélétionnels récurrents. Les LCR sont des séquences répétées impliquées dans le mauvais appariement, NHEJ est une autre voie de réparation et une inversion ne correspond pas à une délétion.

Explication

Des régions répétées plus similaires favorisent la récurrence du remaniement et une structure semblable chez différents individus. L’éloignement, la faible similarité et la taille seule ne sont pas le facteur indiqué.

Explication

Une erreur d’appariement de duplications segmentaires peut conduire à une délétion, une duplication ou une inversion, selon leur orientation. Réduire ces issues à une seule ou remplacer l’inversion par une translocation confond des mécanismes distincts.

Explication

La NHEJ intervient en G0 ou G1 et relie les extrémités d’une cassure double brin sans matrice homologue, puisqu’aucune chromatide sœur n’est disponible. FoSTeS agit en phase S, tandis que la MMEJ utilise des micro-homologies.

Explication

FoSTeS agit en phase S : une fourche bloquée peut basculer vers une matrice proche, puis revenir à la matrice initiale, ce qui entraîne une erreur de copie. La NHEJ joint des extrémités en G0 ou G1, et la MMEJ repose sur des micro-homologies.

Explication

Les explorations comprennent le caryotype en cytogénétique conventionnelle, la FISH et le CGH-array en cytogénétique moléculaire, ainsi que le séquençage de l’ADN en biologie cellulaire. Les autres associations déplacent une ou plusieurs techniques dans un domaine erroné.

Explication

Le caryotype sert à compter les chromosomes et à observer leur structure grossière, idéalement en métaphase. La FISH et le CGH-array sont des méthodes de cytogénétique moléculaire, tandis que le séquençage lit les bases de l’ADN.

Explication

La résolution du caryotype est de 5 à 10 Mb : il détecte surtout les grandes délétions ou duplications. Une anomalie d’environ 3 Mb est en dessous de cette plage de résolution ; les autres valeurs ne correspondent pas à la résolution indiquée.

Explication

La FISH repose sur des sondes fluorescentes complémentaires de séquences chromosomiques ciblées, auxquelles elles s’hybrident in situ. Le marquage global, le séquençage et la comparaison avec une référence correspondent à d’autres approches.

Explication

La FISH renseigne sur les régions reconnues par ses sondes ; l’absence d’hybridation peut révéler une délétion ciblée, mais n’en précise pas la taille. Étendre la conclusion à tout le chromosome ou déduire une duplication dépasse ce que permet cette observation.

Explication

La FISH peut être effectuée sur des cellules amniotiques sans culture et donner un résultat en 24 heures après le prélèvement. Un délai d’une semaine ou davantage ne correspond pas au délai décrit pour cette analyse rapide.

Explication

La FISH teste l’hypothèse correspondant aux sondes choisies : si cette hypothèse est erronée, il faut recommencer avec une cible adaptée. Sa résolution peut aussi rendre difficiles à distinguer des signaux proches, notamment pour des microduplications.

Explication

L’hybridation génomique sur puce explore l’ensemble des chromosomes simultanément et sans a priori, avec une résolution supérieure à celle du caryotype. La FISH est ciblée, tandis que le caryotype n’offre pas cette même résolution.

Explication

La CGH-array compare le nombre de copies de régions chromosomiques dans l’ADN du patient et l’ADN de référence, en évaluant les intensités de fluorescence. Elle ne détermine pas directement la séquence des bases ni la forme des chromosomes.

Explication

En CGH-array, un signal rouge indique un excès d’ADN du patient, correspondant à une duplication. Le vert signale une délétion chez le patient, tandis que le jaune indique une quantité égale d’ADN patient et de référence.

Explication

Le log du ratio patient/référence vaut $-1$ en cas de délétion, ce qui correspond à une perte de matériel chez le patient. La valeur $0$ indique une situation normale et $0{,}58$ une duplication.

Explication

Le SNP-array s’appuie sur des polymorphismes ponctuels et des sondes de 25 nucléotides pour étudier notamment délétions, duplications et homozygotie. Les valeurs de 100 et 1000 nucléotides confondent la longueur des sondes avec d’autres échelles, tandis que les variations du nombre de copies ne sont pas le polymorphisme utilisé par la puce.

Explication

Le SNP-array peut révéler l’homozygotie et l’origine parentale d’un remaniement, et soutenir des analyses de liaison familiale en cas de consanguinité. La recherche limitée aux délétions écarte ces usages, tandis que l’attribution de ces capacités à la CGH-array ou au caryotype les confond avec d’autres méthodes.

Explication

La SNP-array analyse les polymorphismes du patient et n’a donc pas besoin d’ADN témoin. Le besoin d’un ADN de référence transpose à tort le principe de la CGH-array, tandis que les échantillons parentaux et l’étalonnage chromosomique ne sont pas requis pour cette comparaison.

Explication

L’ACPA révèle les gains et les pertes, mais un remaniement équilibré comme une inversion ne modifie pas la quantité de matériel chromosomique. L’interpréter comme une perte, un gain ou une faible mosaïque confond des catégories différentes d’anomalies.

Explication

Le séquençage du génome entier permet de détecter des maladies monogéniques ainsi que des CNV, notamment des délétions et des duplications. Les inversions équilibrées ne sont pas des CNV, et les réponses qui excluent les délétions ou les duplications réduisent à tort les capacités mentionnées.

Explication

L’analyse en trio compare les variants de l’enfant à ceux de ses parents afin de filtrer les variants hérités et d’aider à évaluer leur responsabilité dans la maladie. La transmission ne prouve pas à elle seule la causalité, et la comparaison parentale ne remplace pas l’examen des variants de l’enfant.

Explication

La Chromosome Conformation Capture regroupe des techniques qui étudient les interactions entre régions de chromatine et les domaines chromatiniens, notamment les TADs. Le séquençage des exons, la mesure des CNV et la visualisation chromosomique relèvent d’autres types d’analyse.

Explication

La délétion d’une barrière TAD peut permettre à un enhancer auparavant séparé d’interagir avec un autre gène, modifier son expression et contribuer à une pathologie. La suppression de l’enhancer ou du gène cible n’est pas le mécanisme décrit, et le maintien de la séparation contredit la perte de la barrière.

Explication

L’interprétation repose sur la combinaison d’outils logiciels, de bases de contrôles et de patients, de données de ségrégation et d’informations épidémiologiques. Écarter la famille, confondre les bases ou s’en tenir à la clinique laisse de côté des éléments importants.

Explication

Une grande taille, un nombre élevé de gènes et la nature délétère d’une délétion sont associés à un risque accru de pathogénicité. L’option privilégiant la duplication inverse cette tendance, tandis que les autres négligent des critères pertinents ou ajoutent une condition non indiquée.

Explication

Dans la classification américaine, la classe 3 désigne un variant de signification inconnue. « Probablement bénin », « probablement pathogène » et « pathogène avéré » correspondent respectivement aux classes 2, 4 et 5.

Explication

Pour un CNV de classe 6, le risque de transmission à chaque enfant est de 50 %, tandis que l’expression éventuelle est incertaine. Le risque d’hériter du CNV ne garantit pas que l’anomalie se manifestera.

Explication

L’interrogatoire couvre les antécédents de grossesse, l’accouchement et les mensurations de naissance, le développement psychomoteur, les complications neurologiques, les antécédents chirurgicaux et les pathologies intercurrentes. Les autres réponses omettent une ou plusieurs de ces catégories.

Explication

L’anamnèse familiale s’appuie sur un arbre couvrant au minimum trois générations et recherche les antécédents d’anomalies du développement. Se limiter à deux générations ou aux seuls parents ne répond pas à ces deux objectifs.

Explication

La pénétrance incomplète signifie qu’un porteur peut être asymptomatique ; le génotype et le phénotype ne concordent donc pas nécessairement. L’expressivité variable concerne plutôt la sévérité ou l’âge d’apparition chez une personne malade.

Explication

Un parent hétérozygote porteur d’une mutation autosomique dominante a un risque de 50 % de la transmettre à chacun de ses enfants, sans distinction de sexe. Ce risque s’applique séparément à chaque enfant, et non à la fratrie considérée comme un tout.

Explication

L’examen de l’enfant déshabillé associe les trois mensurations, l’observation du visage de face et de profil, l’examen des extrémités et des photos prises après consentement. L’examen incomplet omet des éléments, la photo sans consentement néglige une condition requise, et l’évaluation en déviations standard ne remplace pas les autres étapes.

Explication

L’accumulation de critères dysmorphiques mineurs peut orienter vers un syndrome chromosomique ou génique, sans constituer à elle seule un diagnostic certain. Une anomalie isolée ou acquise ne rend pas compte de cette valeur d’orientation, et une origine génique n’est pas exclue.

Explication

L’hypertélorisme correspond à une distance entre les deux yeux supérieure à la taille d’un œil; une distance inférieure définit l’hypotélorisme. L’écart normal correspond à la taille d’un œil, tandis que l’asymétrie faciale désigne une autre caractéristique.

Explication

Un syndrome des gènes contigus est une association non aléatoire de phénotypes due à une délétion chromosomique qui emporte plusieurs gènes voisins. Une cause monogénique isolée ne met pas en jeu plusieurs gènes contigus, et une association fortuite n’est pas due à cette délétion commune.

Explication

Les microdélétions de première génération mesurent en moyenne de 500 Kb à 4 Mb et celles de moins de 5 Mb sont invisibles au caryotype standard. Une délétion de 3 Mb se situe sous ce seuil; les réponses fondées sur 1 Mb, 4 Mb ou 500 Kb déplacent à tort la limite.

Explication

La microdélétion 22q11.2, également appelée syndrome de Di-George ou syndrome vélo-cardio-facial, a une prévalence de 1/4000 à 1/5000 et mesure de 1,5 à 3 Mb. Les autres choix modifient soit la prévalence, soit l’unité ou l’intervalle de taille.

Explication

La délétion est héritée d’un parent dans 10 à 20 % des cas et survient de novo dans 80 % des cas; sa transmission est autosomique dominante, avec une importante variabilité intrafamiliale. Une faible variabilité ou un mode récessif ou lié à l’X contredit ces caractéristiques.

Explication

Les anomalies cardiaques concernent 80 % des cas; parmi les cardiopathies citées, la CIV conoventriculaire est rapportée dans 65 % des cas et la tétralogie de Fallot dans 20 %. Les autres répartitions confondent les fréquences globales et celles des deux malformations, ou inversent ces dernières.

Explication

La FISH ou la biologie moléculaire peut mettre en évidence les délétions de 22q13 allant de 130 Kb à plus de 9 Mb, alors qu’une délétion supérieure à 9 Mb peut être visible au caryotype. Le caryotype seul est donc insuffisant pour une délétion de 400 Kb; 7q11.23 renvoie à Williams-Beuren et une transmission non de novo n’exclut pas le diagnostic.

Explication

SHANK3/PROSAP2 code une protéine structurale postsynaptique; son haploinsuffisance est impliquée dans le phénotype neurologique et le syndrome autistique. Le récepteur de la somatostatine concerne SSTR3 et l’avance staturale, tandis que l’artériopathie à élastine est décrite dans Williams-Beuren.

Explication

Dans le syndrome de Phelan-McDermid, la déficience intellectuelle et le retard ou l’absence de langage concernent chacun plus de 98 % des cas, tandis que l’hypotonie néonatale dépasse 97 %. Les valeurs de 80 % correspondent plutôt à la fréquence des cardiopathies dans Williams-Beuren.

Explication

Williams-Beuren peut associer des cardiopathies, notamment la sténose aortique supravalvulaire, une artériopathie à élastine et une hypercalcémie idiopathique avec calciurie ou néphrocalcinose. L’hypotonie et l’absence de langage évoquent plutôt Phelan-McDermid, tandis que l’hyperphagie avec obésité précoce caractérise le tableau de Prader-Willi.

Explication

Prader-Willi est lié à une anomalie de 15q11q13 avec déficience de l’allèle paternel; Angelman concerne le même locus mais avec une délétion de l’allèle maternel. Williams-Beuren relève de 7q11.23 et Phelan-McDermid de 22q13.

Explication

Dans Prader-Willi, la période prénatale de mouvements diminués et d’hydramnios est suivie d’hypotonie et de difficultés alimentaires à la naissance, puis d’une hyperphagie vers 2–3 ans qui provoque une obésité. La démarche ataxique et l’absence de langage font partie des manifestations d’Angelman.

Explication

Le syndrome d’Angelman associe une déficience intellectuelle sévère, une absence de langage, une démarche ataxique, une microcéphalie, une épilepsie avec EEG spécifique et une dysmorphie. L’hyperphagie avec obésité évoque Prader-Willi, tandis que l’hypersociabilité et les dispositions musicales sont décrites dans Williams-Beuren.

Explication

Le comportement de Williams-Beuren peut associer hypersociabilité, hypersensibilité aux bruits et dispositions pour la musique. Le retrait social et l’incoordination sont associés à Phelan-McDermid, tandis que les troubles obsessionnels évoquent Prader-Willi et l’ataxie avec épilepsie évoque Angelman.

Explication

Dans l’empreinte génomique, l’expression dépend de l’origine parentale et l’une des deux copies est éteinte par méthylation. L’expression temporelle des deux copies, la mutation de la copie maternelle et la délétion chromosomique confondent des mécanismes distincts.

Explication

Dans une région soumise à empreinte, une délétion, une disomie uniparentale ou une mutation peut avoir des effets différents selon son origine maternelle ou paternelle. L’identité du phénotype néglige l’origine parentale, tandis que le sexe de l’enfant et la délétion ne rendent pas compte de tous les mécanismes.

Explication

Une disomie uniparentale maternelle du chromosome 15 est associée au syndrome de Prader-Willi; l’origine paternelle est associée au syndrome d’Angelman. Une délétion 17p11.2 renvoie au syndrome de Smith-Magenis, et une anomalie du centre d’empreinte est un mécanisme distinct.

Explication

Le syndrome de Smith-Magenis est associé à une microdélétion 17p11.2 et son incidence est de 1/25 000. La région 15q, une incidence de 1/5 000 et une monosomie 17 ne correspondent pas à ces caractéristiques.

Explication

Dans le syndrome de Smith-Magenis, la sécrétion de mélatonine est complètement inversée : elle a lieu de 6 h à 20 h et est absente la nuit. Une sécrétion nocturne prolongée ou un rythme habituel contredit ce profil, tandis qu’une absence totale néglige la sécrétion diurne.

Explication

La monosomie 1p36 est un syndrome de gènes contigus associant déficience intellectuelle, dysmorphie faciale, épilepsie et troubles du comportement. L’association obésité-petite taille évoque plutôt la monosomie 2q37, tandis que les deux autres réponses omettent ou remplacent un élément caractéristique.

Explication

Le profil neurologique décrit associe hypotonie congénitale, déficience intellectuelle sévère et retard sévère du langage ou absence de langage, rapportés dans 100 % des cas. L’épilepsie concerne 70 % des cas, et la surcharge pondérale ou les crises myocloniques ne remplacent pas le profil constant indiqué.

Explication

La monosomie 2q37 peut associer obésité, petite taille, brachymétacarpie ou brachymétatarsie des 3e, 4e et 5e rayons, hypotonie et phénotype comportemental de type Smith-Magenis. Les rayons 2e à 4e ne correspondent pas à l’association ciblée, et l’hypertonie ou le profil autistique ne remplacent pas les signes indiqués.

Explication

La FISH est la technique de choix pour rechercher les syndromes microdélétionnels, alors que la CGH-array offre une analyse pangénomique rapide à haute résolution, mais l’interprétation des CNV non décrits peut être délicate. Inverser leurs rôles ou présenter ces CNV comme faciles à interpréter contredit ces caractéristiques.

Explication

La NAHR peut survenir dans des cellules somatiques pendant la phase S, entre chromatides sœurs d’un même chromosome. Le crossing-over entre homologues concerne des chromosomes homologues, tandis que le crossing-over méiotique entre chromatides non sœurs ne correspond pas à la situation décrite.

Explication

Le syndrome WAGR associe une tumeur de Wilms, une aniridie, des anomalies génito-urinaires et un retard intellectuel. Le syndrome de Williams, celui de Waardenburg et celui de Prader-Willi ne désignent pas cette combinaison.

Explication

L’analyse de méthylation repère des anomalies liées notamment à une disomie uniparentale ou à une anomalie du centre d’empreinte, mais ne détecte pas les mutations géniques d’UBE3A. La mutation d’UBE3A confond méthylation et séquençage génique ; la délétion relève de la FISH ; l’anomalie de méthylation n’est pas recherchée par FISH.