Fiche de révision : Régulation glycolyse et néoglucogenèse

📋 Plan du Cours

1. Régénération du NAD+
2. Shunt de Rapoport érythrocytaire
3. Bilan énergétique glycolytique
4. Régulation musculaire
5. Régulation hépatique
6. Pathologies de la glycolyse
7. Métabolisme du fructose
8. Métabolisme du galactose
9. Néoglucogenèse

📖 1. Régénération du NAD+

★ À maîtriser

• En condition anaérobie, la lactate déshydrogénase transforme le pyruvate en lactate en consommant du NADH, H+ et en régénérant du NAD+ nécessaire à la réaction 6 de la glycolyse.

• En condition aérobie, les électrons du NADH, H+ cytoplasmique sont transférés à la chaîne respiratoire mitochondriale pour régénérer du NAD+, car la membrane mitochondriale interne est imperméable au NADH, H+ lui-même.

📌 La navette glycérol-phosphate transfère les électrons du NADH cytoplasmique au FAD mitochondrial, tandis que la navette malate-aspartate produit du NADH, H+ mitochondrial.

Compléments

• La navette glycérol-phosphate est particulièrement utile dans les muscles pour régénérer rapidement le NAD+ et produire de l’ATP sans formation de lactate en condition aérobie.

• Dans la navette malate-aspartate, l’oxaloacétate mitochondrial est transaminé en aspartate par l’ASAT, exporté vers le cytoplasme, puis reconverti en oxaloacétate.

💡 Astuce mémo

Anaérobie : pyruvate → lactate ; aérobie : électrons → chaîne respiratoire

📖 2. Shunt de Rapoport érythrocytaire

★ À maîtriser

• Dans les érythrocytes, le shunt de Rapoport remplace la réaction 7 de la glycolyse et convertit le 1,3-bisphosphoglycérate en 2,3-bisphosphoglycérate, puis en 3-phosphoglycérate.

• Le shunt de Rapoport ne produit pas l’ATP normalement généré par la réaction 7 de la glycolyse, mais il permet la formation du 2,3-bisphosphoglycérate dans les globules rouges.

Compléments

• Le 2,3-bisphosphoglycérate se fixe dans la cavité centrale de l’hémoglobine et interagit avec deux histidines et une lysine de chaque sous-unité B.

• Sans 2,3-bisphosphoglycérate, l’hémoglobine ne libérerait qu’environ 8 % de son oxygène entre la pression partielle des poumons et celle des tissus.

💡 Astuce mémo

Shunt → 2,3-BPG → affinité de l’hémoglobine diminuée

📖 3. Bilan énergétique glycolytique

📝 Points essentiels

• La phase préparatoire de la glycolyse phosphoryle le glucose en glucose-6-phosphate, l’isomérise en fructose-6-phosphate, le phosphoryle en fructose-1,6-bisphosphate, puis le clive en deux trioses phosphates.

• La phase préparatoire de la glycolyse investit 2 ATP par molécule de glucose, lors des réactions catalysées par l’hexokinase et la phosphofructokinase.

• La phase de rendement transforme chaque glycéraldéhyde-3-phosphate en pyruvate et produit 4 ATP ainsi que 2 NADH, H+ par molécule de glucose.

• Le bilan global de la glycolyse d’une molécule de glucose est de 2 pyruvates, 2 NADH, H+ et 2 ATP nets.

💡 Astuce mémo

Investir 2 ATP → produire 4 ATP → bilan net 2 ATP

📖 4. Régulation musculaire

📝 Points essentiels

• Les trois étapes régulées sont:

  • Phosphorylation du glucose par l’hexokinase ou la glucokinase
  • Phosphorylation du fructose-6-phosphate par PFK1
  • Conversion du PEP en pyruvate par la pyruvate kinase

• La régulation allostérique agit en quelques millisecondes, la modification covalente par phosphorylation ou déphosphorylation en quelques secondes, et la régulation transcriptionnelle en plusieurs heures.

• Dans le muscle, le glucose-6-phosphate exerce un rétrocontrôle négatif sur l’hexokinase, de sorte que son accumulation inhibe la phosphorylation et l’importation supplémentaires du glucose.

• Dans le muscle, le fructose-1,6-bisphosphate active la pyruvate kinase, tandis que l’ATP, l’alanine et une hausse du rapport ATP/AMP l’inhibent.

• Dans le muscle, l’AMP active PFK1 tandis que l’ATP l’inhibe, et l’acidification par les ions H+ produits lors de la glycolyse anaérobie inhibe également PFK1.

💡 Astuce mémo

AMP élevé → PFK1 activée → glycolyse stimulée

📖 5. Régulation hépatique

★ À maîtriser

• Le foie capte principalement le glucose à glycémie élevée car GLUT2 possède un KM de 15–20 mM, contre 5 mM pour GLUT4 musculaire et adipocytaire, et la glucokinase hépatique a une affinité 50 fois plus faible que l’hexokinase.

📌 Dans le foie, le glucagon augmente l’AMP cyclique, active la PKA et provoque la phosphorylation de PK L, qui devient inactive et ralentit la glycolyse.

📌 Dans le foie, l’ATP et le citrate inhibent PFK1, tandis que l’AMP et le fructose-2,6-bisphosphate l’activent.

• 🔄 À glycémie élevée:

  1. Activation de la phosphoprotéine phosphatase par l’insuline
  2. Déphosphorylation de PFK2
  3. Activation du domaine kinase de PFK2
  4. Augmentation du fructose-2,6-bisphosphate et activation de PFK1

• Lorsque la glycémie est basse, le glucagon active la PKA, qui phosphoryle PFK2, active son domaine phosphatase, diminue le fructose-2,6-bisphosphate et freine PFK1.

Compléments

📌 Dans le foie et le pancréas, le fructose-1-phosphate provoque la translocation de la glucokinase du noyau vers le cytoplasme en interagissant avec la GKRP.

📌 Les isoformes de la pyruvate kinase sont PK M dans le muscle, PK R dans le globule rouge et PK L dans le foie.

💡 Astuce mémo

Glycémie basse : glucagon et glycolyse freinée ; glycémie haute : insuline et glycolyse activée

📖 6. Pathologies de la glycolyse

🔑 Notions clés & Définitions

• Diabète MODY-2 : Forme héréditaire de diabète liée à une mutation du gène de la glucokinase, exprimée dans le foie et le pancréas, et se manifestant avant 25 ans.

★ À maîtriser

• Le globule rouge mature ne contient pas de mitochondries et produit donc son ATP uniquement par glycolyse.

📌 Un déficit en pyruvate kinase dans le globule rouge diminue la production d’ATP, altère la forme biconcave et provoque une anémie hémolytique.

Compléments

• Dans le diabète MODY-2, la mutation de la glucokinase diminue la glycogénogenèse hépatique, augmente la néoglucogenèse et réduit la production pancréatique d’insuline.

📖 7. Métabolisme du fructose

★ À maîtriser

📌 Dans les muscles et le tissu adipeux, le fructose entre dans la glycolyse au niveau du fructose-6-phosphate, tandis que dans le foie il y entre principalement au niveau des trioses phosphates.

• Dans le foie, la fructokinase transforme le fructose en fructose-1-phosphate, l’aldolase B le clive en glycéraldéhyde et dihydroxyacétone phosphate, puis la glycéraldéhyde kinase produit du glycéraldéhyde-3-phosphate.

📌 Un déficit en fructokinase provoque une fructosurie bénigne sans complication métabolique, tandis qu’un déficit en aldolase B provoque une intolérance au fructose avec toxicité hépatique et hypoglycémie sévère.

Compléments

• Le fructose provient principalement du saccharose, qui est hydrolysé par la saccharase en glucose et fructose, et se trouve aussi libre dans les fruits, les légumes et le miel.

💡 Astuce mémo

Muscle : fructose-6-phosphate ; foie : trioses phosphates via fructose-1-phosphate

📖 8. Métabolisme du galactose

★ À maîtriser

• La galactokinase phosphoryle le galactose en galactose-1-phosphate, puis la GALT permet la formation d’UDP-galactose et de glucose-1-phosphate à partir d’UDP-glucose.

• L’UDP-galactose est épimérisé en UDP-glucose par l’UDP-galactose 4-épimérase, puis le glucose-1-phosphate est converti en glucose-6-phosphate par la phosphoglucomutase.

• Un déficit en GALT provoque une galactosémie congénitale avec retard mental, insuffisance hépatique et cataracte précoce.

Compléments

• Le galactose provient principalement du lactose des produits laitiers et entre dans les cellules par GLUT1, GLUT2 et le cotransporteur SGLT1, sans dépendre de l’insuline.

• Dans la galactosémie, l’accumulation de galactose est réduite en galactitol dans le cristallin, ce qui attire l’eau par effet osmotique et provoque son opacification.

💡 Astuce mémo

Galactose → galactose-1-phosphate → UDP-galactose → UDP-glucose → glucose-6-phosphate

📖 9. Néoglucogenèse

🔑 Notions clés & Définitions

• Néoglucogenèse : Synthèse de glucose lorsque la glycémie diminue, principalement dans le foie, afin d’alimenter les tissus gluco-dépendants comme le cerveau et les globules rouges.

★ À maîtriser

• La néoglucogenèse a lieu principalement dans le foie à hauteur de 90 %, et aussi dans les reins et l’intestin à hauteur de 10 %.

• La néoglucogenèse nécessite:

  • Un substrat glucoformateur : alanine, lactate, pyruvate ou glycérol
  • Des équivalents réduits NADH, H+
  • De l’énergie sous forme d’ATP

📌 La néoglucogenèse reprend les 7 réactions réversibles de la glycolyse et contourne ses 3 réactions irréversibles par 4 réactions spécifiques.

• Les quatre contournements sont:

  • Pyruvate vers oxaloacétate
  • Oxaloacétate vers PEP
  • Fructose-1,6-bisphosphate vers fructose-6-phosphate
  • Glucose-6-phosphate vers glucose

• La pyruvate carboxylase mitochondriale, enzyme à biotine, carboxyle le pyruvate en oxaloacétate en utilisant du CO2, de l’ATP et de l’eau.

• La phosphoénolpyruvate carboxylase utilise du GTP pour décarboxyler et phosphoryler l’oxaloacétate en phosphoénolpyruvate.

📌 La glucose-6-phosphatase est présente dans le foie et le rein, mais pas dans le muscle, où la néoglucogenèse reste incomplète.

Compléments

📌 L’oxaloacétate mitochondrial sort vers le cytosol soit sous forme de malate grâce à la malate déshydrogénase, soit sous forme d’aspartate après transamination par l’ASAT.

💡 Astuce mémo

Pyruvate → oxaloacétate → PEP → fructose-6-phosphate → glucose

📊 Tableaux de synthèse

Régulation de la glycolyse musculaire et hépatique