Fiche de révision : Signalisation et récepteurs cellulaires

📋 Plan du Cours

1. Modes de communication cellulaire
2. Synthèse et rôles des neuromédiateurs
3. Types de récepteurs et signalisation
4. Structure et classes des RCPG
5. Maturation et devenir des RCPG
6. Classification des familles de RCPG
7. Cycle d’activation des protéines G
8. Cascades de signalisation et voies des protéines G
9. Canaux ioniques et voies de signalisation
10. Réponses des récepteurs selon les tissus
11. Régulation des récepteurs RCPG
12. Désensibilisation des RCPG et signalisation par les bêta-arrestines
13. Voies canoniques et trans-activation
14. RCPG, maladies et traitements
15. Ras et prolifération cellulaire

📖 1. Modes de communication cellulaire

★ À maîtriser

📌 En endocrinie, une hormone sécrétée par la cellule émettrice est transportée par le sang jusqu’à une cellule cible distante.

• Les ligands hydrophiles ne traversent pas la bicouche lipidique et transmettent leur signal en se fixant à des récepteurs membranaires.

Compléments

• La juxtacrinie implique la fixation directe d’une molécule de signalisation sur un récepteur porté par une cellule cible adjacente.

• En autocrinie, la cellule émettrice libère une molécule qui se fixe sur ses propres récepteurs, souvent en situation pathologique.

• En paracrinie, une molécule libérée par la cellule émettrice diffuse localement vers des cellules cibles proches.

• En neurocrinie, dans une synapse chimique, la molécule de signalisation se fixe sur un récepteur postsynaptique.

📖 2. Synthèse et rôles des neuromédiateurs

★ À maîtriser

• 🔄 La synthèse des catécholamines suit cette séquence :

  1. tyrosine
  2. L-dopa
  3. dopamine
  4. noradrénaline
  5. adrénaline

• La noradrénaline et l’adrénaline sont les principaux neuromédiateurs du système nerveux sympathique.

• L’acétylcholine est formée à partir d’acétyl coenzyme A et de choline, puis dégradée par l’acétylcholinestérase, tandis que la choline est recaptée par la terminaison présynaptique.

• L’acétylcholine est le neuromédiateur clé du système parasympathique et ralentit les fonctions.

• Le glutamate est un neuromédiateur excitateur et le GABA, formé à partir du glutamate, est un neuromédiateur inhibiteur.

Compléments

• Le glutamate peut être synthétisé à partir de glutamine grâce à la glutaminase ou à partir d’alpha-cétoglutarate via une transaminase.

💡 Astuce mémo

Tyrosine → L-dopa → dopamine → noradrénaline → adrénaline

📖 3. Types de récepteurs et signalisation

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteurs ionotropiques : Protéines canaux ligand-dépendants situées sur la membrane plasmique ou sur des membranes d’organites intracellulaires
• Récepteurs couplés aux protéines G : Protéines membranaires à sept domaines transmembranaires qui interagissent avec une protéine G hétérotrimérique

★ À maîtriser

• La fixation d’un neuromédiateur ouvre un récepteur ionotropique et permet aux ions de traverser le canal selon leur gradient de concentration ; sans ligand, le canal reste fermé.

• Après la fixation du ligand, la protéine G est attirée par le récepteur et module l’activité d’une enzyme membranaire en l’activant ou en l’inhibant.

• Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine sont couplés à une protéine G, tandis que les récepteurs nicotiniques sont des canaux ioniques.

• L’entrée de sodium ou de calcium produit une synapse excitatrice, tandis que l’entrée de chlore ou la sortie de potassium produit un potentiel synaptique inhibiteur.

• Dans la voie classique des récepteurs métabotropiques, la protéine G active une enzyme qui déclenche une cascade de signalisation, tandis que dans la voie non classique, la protéine G agit directement sur un canal ionique.

Compléments

📌 Les récepteurs enzymatiques possèdent soit une activité enzymatique intrinsèque, soit une association avec une enzyme distincte.

• Après fixation du ligand, un récepteur à activité enzymatique intrinsèque passe de la forme monomérique à la forme dimérique et ses monomères s’autophosphorylent réciproquement.

• Après fixation du ligand, un récepteur associé à une enzyme se dimérise puis active généralement une tyrosine kinase, qui phosphoryle les récepteurs sur des sites tyrosine.

• La glycine n’a pas de récepteurs métabotropiques, tandis que l’adrénaline et la noradrénaline n’ont que des récepteurs couplés aux protéines G, sans récepteurs ionotropiques.

💡 Astuce mémo

Ionotropique : canal direct ; métabotropique : protéine G intermédiaire

📖 4. Structure et classes des RCPG

🔑 Notions clés & Définitions

• Structure des RCPG : Protéines transmembranaires à sept segments, avec une extrémité N-terminale extracellulaire portant le domaine de liaison du ligand et une extrémité C-terminale intracellulaire

★ À maîtriser

• La classification des RCPG par lettres comprend les familles A Rhodopsin-like, B Secretin-like, C Metabotrope-glutamate/phéromone, D fungal pheromone, E AMP cyclique et F Frizzled/smoothened.

• La famille A, Rhodopsin-like, est la famille de RCPG la mieux caractérisée et représente 80 % des RCPG.

• La protéine G hétérotrimérique associée au RCPG comprend les sous-unités alpha, bêta et gamma, et se fixe à la face intracellulaire du récepteur, notamment au niveau de la troisième boucle intracellulaire, entre les segments 5 et 6.

• La fixation du ligand sur le domaine extracellulaire active la partie cytosolique du RCPG, qui active à son tour la protéine G hétérotrimérique.

Compléments

• La classification de Kolakowski (1994) répartit les RCPG en six classes en comparant les similarités entre récepteurs connus de vertébrés ou d’invertébrés.

• Bockaert et Pin (1999) répertorient les RCPG en cinq classes principales selon des critères structuraux et le mode de liaison du ligand. - Bockaert and Pin

• Les RCPG possèdent trois boucles extracellulaires :

  • e1 entre les segments 2 et 3
  • e2 entre les segments 4 et 5
  • e3 entre les segments 6 et 7

• L’extrémité C-terminale du RCPG porte des sites d’interaction avec des protéines cytoplasmiques et est phosphorylée pour réguler l’activité du récepteur.

📖 5. Maturation et devenir des RCPG

★ À maîtriser

• 🔄 La maturation des RCPG commence par : leur traduction dans le réticulum endoplasmique (RE), leur maturation, la dégradation par le protéasome des récepteurs mal maturés

• Les RCPG matures passent du RE à la face cis de l’appareil de Golgi, puis la face trans forme des vésicules de transport qui acheminent les récepteurs vers la membrane plasmique.

📌 Après sa désensibilisation et la perte de son ligand, un RCPG peut être recyclé via les endosomes ou, si le recyclage est impossible, être dégradé par un lysosome.

Compléments

• La protéine G est ancrée à la membrane, ce qui la maintient à proximité des récepteurs et facilite leur activation.

💡 Astuce mémo

RE → Golgi cis → Golgi trans → membrane

📖 6. Classification des familles de RCPG

★ À maîtriser

• La famille A, ou classe Rhodopsine, est la famille de RCPG la plus répandue et fixe une grande variété de ligands selon leur taille.

• La famille B, qui comprend les catégories B1 de sécrétion et B2 d’adhésion, partage 12 % d’homologie avec la famille A et fixe principalement des peptides et des hormones de haut poids moléculaire.

• La famille C regroupe des récepteurs métabotropes qui fixent des ions et des neurotransmetteurs comme le glutamate et le GABA ; leur site de fixation est extracellulaire.

Compléments

• La famille A comprend des récepteurs sensibles : aux odeurs, aux phéromones, aux petites hormones, aux neurotransmetteurs, notamment les récepteurs muscariniques, adrénergiques et dopaminergiques

📖 7. Cycle d’activation des protéines G

🔑 Notions clés & Définitions

• Protéines G : Molécules clés de la transmission des signaux cellulaires, composées des sous-unités alpha, bêta et gamma.

★ À maîtriser

• Au repos, la sous-unité alpha est liée au GDP et les sous-unités alpha, bêta et gamma sont associées ; après un signal, un GEF facilite le remplacement du GDP par du GTP sur la sous-unité alpha.

• La liaison du GTP modifie la conformation de la sous-unité alpha, entraînant sa dissociation du complexe bêta-gamma ; alpha et bêta-gamma peuvent alors agir sur leurs propres effecteurs.

• Les GTPases hydrolysent le GTP lié à la sous-unité alpha en GDP en libérant un phosphate ; alpha redevient inactive et se réassocie à bêta et gamma.

Compléments

• La sous-unité alpha des protéines G possède une activité catalytique qui leur permet d’accomplir leurs fonctions.

• Les GAP, également appelées RGS, accélèrent l’hydrolyse du GTP et régulent rapidement l’activité de la sous-unité alpha.

💡 Astuce mémo

GEF échange GDP contre GTP ; GAP accélère l’hydrolyse du GTP

📖 8. Cascades de signalisation et voies des protéines G

★ À maîtriser

• 🔄 La cascade débute par : l’activation du RCPG par un signal externe, l’activation de la protéine G associée, la modulation de canaux, d’enzymes et de protéines intracellulaires par la protéine G

• Les canaux, les enzymes et les protéines intracellulaires peuvent générer des seconds messagers qui activent d’autres voies de signalisation et amplifient la réponse au signal initial.

• 🔄 La voie Gs suit cette séquence : Gs stimule l’adénylate cyclase, l’adénylate cyclase convertit l’ATP en AMPc, l’AMPc active la PKA, la PKA phosphoryle des protéines et modifie leur activité

📌 Les protéines G alpha I et G alpha O inhibent l’adénylate cyclase, réduisant la production d’AMPc, l’activation de la PKA et les effets de phosphorylation.

• La protéine G alpha Q active la phospholipase C beta, qui dégrade le PIP2 et produit les seconds messagers IP3 et DAG.

• L’IP3 se lie à un récepteur du réticulum endoplasmique et provoque la libération de Ca2+ dans le cytoplasme.

• Le DAG active la PKC, qui nécessite du calcium pour fonctionner et induit la phosphorylation de diverses protéines.

• La protéine Gα12/13 active des facteurs Rho GEF, qui régulent les protéines de la famille Rho impliquées dans le remaniement du cytosquelette, la migration et la motilité cellulaires.

📌 Les isoformes bêta B1 à B4 sont généralement exprimées de manière ubiquitaire, tandis que B5 se trouve principalement dans le cerveau.

Compléments

📌 Dans les cascades décrites, l’activation des enzymes effectrices dépend directement de la protéine G, elle-même activée par le RCPG.

📌 Dans une cascade, l’enzyme qui initie la réaction est l’effecteur primaire, le produit enzymatique est le second messager et les protéines kinases A ou C activées par ces messagers sont des effecteurs secondaires.

• La protéine G alpha Q produit deux seconds messagers, le DAG et l’IP3, tandis que la protéine G alpha S produit un seul second messager, l’AMPc, qui active la PKA.

📌 Dans la voie de Gα12/13, Rho A est un effecteur et non un second messager.

• Les cinq principales isoformes des sous-unités bêta sont :
  • B1
  • B2
  • B3
  • B4
  • B5

📌 Les sous-unités gamma sont nombreuses et leur expression est plus ou moins ubiquitaire, tandis que la gamma 3 est particulièrement présente dans le cerveau.

💡 Astuce mémo

Gs stimule l’adénylate cyclase, Gi/Go l’inhibent, Gq active la phospholipase C

📖 9. Canaux ioniques et voies de signalisation

★ À maîtriser

• Les seconds messagers peuvent activer des protéines kinases qui phosphorylent les canaux ioniques, augmentant leur activité et le passage des ions selon leur gradient de concentration, du côté le plus concentré vers le côté le moins concentré.

• 🔄 La voie indirecte de l’adrénaline vers le canal calcique suit ces étapes :

  1. L’adrénaline se lie aux récepteurs adrénergiques bêta couplés à Gs.
  2. Gs active l’adénylate cyclase, qui produit l’AMPc.
  3. L’AMPc active la PKA, qui phosphoryle un canal calcique.
  4. L’activité du canal augmente et l’entrée de calcium dans la cellule s’accroît.

• Gs active les canaux calciques de type L et augmente ainsi l’entrée de calcium.

• Gi inhibe les canaux calciques et active les canaux potassiques, réduisant l’entrée de calcium et favorisant la sortie de potassium.

• 🔄 La libération du calcium par l’IP3 suit ces étapes :

  1. L’IP3 se fixe à son récepteur ionotropique sur le réticulum endoplasmique.
  2. Le récepteur ouvre un canal.
  3. Le calcium stocké dans le réticulum est libéré dans le cytoplasme.

Compléments

📌 Gs peut aussi activer directement un canal calcique, ce qui augmente immédiatement l’entrée de calcium sans activation préalable d’une kinase.

• Gq active des canaux potassiques, facilitant la sortie de potassium.

• Gα12/13 active un échangeur sodium/proton Na+/H+ qui régule le pH intracellulaire et peut aussi activer la phospholipase A2 dans certains tissus, notamment l’intestin.

• La PKA comporte deux sous-unités catalytiques et deux sous-unités régulatrices ; l’AMPc se fixe aux sous-unités régulatrices, qui se dissocient des sous-unités catalytiques, libérant celles-ci pour phosphoryler des cibles cellulaires, notamment des canaux ioniques et des facteurs de transcription.

• Les phosphodiestérases dégradent l’AMPc en AMP, ce qui réduit l’activité de la PKA et limite les effets du signal.

💡 Astuce mémo

AMPc → PKA → phosphorylation du canal → entrée de calcium

📖 10. Réponses des récepteurs selon les tissus

★ À maîtriser

• Dans le cœur, les récepteurs bêta 1 et bêta 2 augmentent la contractilité et la fréquence cardiaque, produisant des effets inotrope et chronotrope positifs, tandis que les récepteurs bêta 3 exercent principalement un effet inotrope négatif.

• Le récepteur alpha 1 provoque la contraction des vaisseaux sanguins, des muscles lisses et des sphincters, et inhibe la motilité gastro-intestinale.

Compléments

• Dans le muscle lisse, le récepteur bêta 2 provoque une vasodilatation.

• Le récepteur alpha 2 inhibe la sécrétion par exocytose.

📖 11. Régulation des récepteurs RCPG

★ À maîtriser

• Les protéines RGS accélèrent l’hydrolyse du GTP en GDP sur la sous-unité alpha, favorisant la réassociation des sous-unités alpha, bêta et gamma et la désactivation de la protéine G.

• Après l’activation d’un RCPG, des GRK cytoplasmiques phosphorylent sa partie C-terminale, ce qui facilite la liaison des bêta-arrestines au récepteur et bloque son couplage aux protéines G.

Compléments

• La phosphorylation par les GRK survient principalement lorsque le récepteur est activé par un agoniste, et le recrutement des GRK est favorisé par le complexe bêta-gamma de la protéine G.

📌 La voie canonique correspond à l’activation d’un RCPG par un agoniste, et les GRK participent principalement à sa régulation.

• Les GRK1/GRK7 régulent principalement les récepteurs des cellules photoréceptrices de l’œil, les GRK2/GRK3 sont ubiquitaires et régulent de nombreux RCPG, et les GRK4/GRK5/GRK6 ont des fonctions variées dans plusieurs types cellulaires et systèmes corporels.

💡 Astuce mémo

RGS accélère l’hydrolyse du GTP ; GRK phosphoryle le récepteur et recrute les bêta-arrestines

📖 12. Désensibilisation des RCPG et signalisation par les bêta-arrestines

🔑 Notions clés & Définitions

• Désensibilisation homologue : Perte de réponse d’un RCPG après sa stimulation répétée par son ligand, qui réduit la sensibilité du récepteur même en présence continue de l’agoniste.

• Désensibilisation hétérologue : Perte de réponse d’autres récepteurs co-exprimés à la surface cellulaire après la stimulation d’un RCPG ; elle est souvent médiée par des kinases intracellulaires activées et constitue une voie non canonique.

★ À maîtriser

• 🔄 L’internalisation dépendante des bêta-arrestines suit ces étapes :

  1. Les bêta-arrestines se lient préférentiellement aux RCPG phosphorylés.
  2. Elles recrutent les adaptateurs AP-2 et la clathrine.
  3. Une vésicule recouverte de clathrine se forme autour du récepteur.
  4. La dynamine scinde la membrane plasmique et libère la vésicule.

• Les RCPG subissent une internalisation constitutive même à l’état inactif, à un taux beaucoup plus faible que lors d’une internalisation induite par un ligand.

• Les bêta-arrestines sont recrutées lors de l’activation d’un RCPG et régulent notamment son internalisation et des voies de signalisation distinctes de celles déclenchées par les protéines G.

• Après l’activation d’un RCPG, les arrestines peuvent activer RAS, qui initie les voies MAPK, PI3K et AKT ; ce mécanisme est appelé voie de signalisation GRK-bêta-arrestine dépendante.

📌 Dans un mécanisme non biaisé, les voies dépendantes des protéines G et des GRK-bêta-arrestines sont activées de manière égale et simultanée, tandis qu’un agoniste biaisé favorise une voie spécifique et réduit l’activation de l’autre.

Compléments

📌 Après son internalisation, un RCPG peut être recyclé vers la membrane sans ligand ni phosphorylation, ou être dégradé par les lysosomes.

• L’internalisation constitutive contribue à l’homéostasie cellulaire en maintenant une réserve interne de récepteurs pouvant remplacer ceux désensibilisés après une exposition prolongée à un ligand.

📌 Les bêta-arrestines agissent indépendamment de la protéine G elle-même, mais leur activation dépend de l’activation préalable du récepteur par un agoniste.

• Un agoniste biaisé dépendant des GRK-bêta-arrestines recrute principalement cette voie et accentue la signalisation via les GRK et les arrestines.

💡 Astuce mémo

Homologue : le récepteur stimulé perd sa réponse ; hétérologue : d’autres récepteurs perdent leur réponse

📖 13. Voies canoniques et trans-activation

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie canonique : Réponse classique, directe et prévisible obtenue lorsqu’un récepteur stimulé active les voies de signalisation qui lui sont associées.

★ À maîtriser

• 🔄 La trans-activation suit cette chaîne :
  1. Le RCPG activé par des médiateurs active la protéine kinase C.
  2. La protéine kinase C active une métalloprotéase membranaire.
  3. La métalloprotéase dégrade la pro-EGF en EGF actif.
  4. L’EGF actif se lie à son récepteur et déclenche les voies de signalisation associées à l’EGF.

Compléments

• La stimulation du récepteur de l’angiotensine peut activer les protéines G, des seconds messagers et des kinases, conduisant à la réponse physiologique attendue.

📌 La stimulation d’un RCPG peut activer indirectement un récepteur de facteur de croissance comme le récepteur de l’EGF, illustrant une régulation croisée des signaux intracellulaires.

📌 Dans la désensibilisation hétérologue, un récepteur activé peut être phosphorylé par des kinases telles que la PKA et recruter des bêta-arrestines ; des kinases peuvent aussi phosphoryler un récepteur adjacent non activé directement par son ligand, entraînant le recrutement de bêta-arrestines et son internalisation.

💡 Astuce mémo

PKC active la métalloprotéase → pro-EGF libéré → récepteur EGF activé

📖 14. RCPG, maladies et traitements

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacopérone : Traitement utilisant des agonistes ou des antagonistes capables de traverser la membrane cellulaire et d’atteindre le récepteur dans le réticulum endoplasmique pour faciliter son guidage vers la membrane plasmique.

★ À maîtriser

• Les RCPG sont des cibles d’environ 30 à 40 % des médicaments utilisés contre diverses pathologies humaines et représentent environ 9 % des ventes de médicaments.

• Les dysfonctionnements des RCPG se répartissent en cinq classes :

  • Classe 1 : défaut de traduction et mauvaise conformation de la protéine.
  • Classe 2 : défaut de transport empêchant le récepteur d’atteindre la membrane cellulaire.
  • Classe 3 : défaut du site de fixation empêchant l’agoniste de se lier au récepteur.
  • Classe 4 : défaut de signalisation intracellulaire malgré l’activation du récepteur.
  • Classe 5 : cause du dysfonctionnement inconnue.

• Les mutations inactivantes des RCPG sont associées aux maladies suivantes :

  • Hypogonadisme hypogonadotrope
  • Diabète insipide néphrogénique (NDI)
  • Rétinite pigmentaire
  • Obésité

Compléments

• Les récepteurs opioïdes ciblés par la morphine servent à traiter les douleurs aiguës et chroniques ; des médicaments ciblant les récepteurs dopaminergiques et 5-HT traitent notamment la schizophrénie et la dépression.

• Des médicaments ciblant les récepteurs métabotropiques de l’angiotensine, les récepteurs 5-HT ou les récepteurs bêta-adrénergiques sont utilisés contre l’hypertension, tandis que les antihistaminiques H2 réduisent l’acidité gastrique et les agonistes des récepteurs 5-HT1D/1B soulagent les crises migraineuses.

📌 Avec une pharmacopérone agoniste, le récepteur peut devenir fonctionnel une fois arrivé à la membrane plasmique ; avec une pharmacopérone antagoniste, l’antagoniste doit être retiré et remplacé par un agoniste pour déclencher la réponse du récepteur.

📖 15. Ras et prolifération cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Ras : Protéine G monomérique souvent activée par un récepteur tyrosine kinase et capable, une fois activée, de déclencher la voie MAPK, importante pour la prolifération cellulaire.

★ À maîtriser

• Dans de nombreux cancers, une mutation activatrice de Ras réduit ou supprime son activité GTPasique, maintient Ras en activation permanente et entraîne une activation continue de MAPK qui favorise la croissance incontrôlée des cellules.

Compléments

• Ras possède une activité catalytique lui permettant de revenir à l’état inactif en hydrolysant le GTP en GDP, processus accéléré par les protéines activatrices de GTPase (GAP).

💡 Astuce mémo

Mutation activatrice → hydrolyse du GTP réduite → Ras active → croissance incontrôlée

📊 Tableaux de synthèse

Effets des principales protéines G