Fiche de révision : Syndrome de Gorlin et prédispositions tumorales

📋 Plan du Cours

1. Critères cliniques du syndrome
2. Voie SHH et gènes impliqués
3. Spectre tumoral et pénétrance
4. Médulloblastome associé à Gorlin
5. Traitements et devenir oncologique
6. Surveillance et cas clinique

📖 1. Critères cliniques du syndrome

🔑 Notions clés & Définitions

• Critères majeurs : Comprennent des carcinomes basocellulaires multiples ou survenant avant 30 ans, des kystes odontogéniques, au moins 3 pits palmoplantaires, une calcification cérébrale en faux cerveau et une histoire familiale de syndrome de Gorlin.
• Critères mineurs : Comprennent les anomalies congénitales du squelette, la macrocéphalie, la dysmorphie faciale avec hypertélorisme ou bosses frontales, les fibromes cardiaques ou ovariens, le médulloblastome et le méningiome.

📝 Points essentiels

📌 Le diagnostic clinique du syndrome de Gorlin repose sur la présence de deux critères majeurs ou d’un critère majeur associé à deux critères mineurs.

💡 Astuce mémo

Critères majeurs pour établir le diagnostic, critères mineurs pour le renforcer

📖 2. Voie SHH et gènes impliqués

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie SHH : Intervient dans le développement embryonnaire, la prolifération et la différenciation cellulaires, de sorte que son altération entraîne une maladie du développement et une prédisposition tumorale.

★ À maîtriser

• Les variants pathogènes de la voie SHH impliqués dans le syndrome de Gorlin concernent principalement PTCH1 et SUFU, et plus rarement PTCH2 et GPR161.

Compléments

• Les variants germinaux de PTCH1 ont été rapportés par Johnson et al. dans Science en 1996 et par Hahn et al. dans Cell en 1996, tandis que ceux de SUFU ont été rapportés par Smith et al. dans Journal of Clinical Oncology en 2014 et Pastorino et al. dans American Journal of Medical Genetics A en 2009.

💡 Astuce mémo

Mutation de la voie SHH → anomalie du développement et prédisposition tumorale

📖 3. Spectre tumoral et pénétrance

★ À maîtriser

• Le risque tumoral global atteint 68 % dans l’ensemble de la population atteinte de syndrome de Gorlin, avec une pénétrance de 55–60 % pour les formes associées à PTCH1 et une pénétrance de SUFU de 44 % à 50 ans.

• Le carcinome basocellulaire est la tumeur la plus fréquente du syndrome de Gorlin, avec une incidence cumulée de 75–80 % à 50 ans chez les porteurs d’un variant pathogène de PTCH1.

📌 Le spectre tumoral diffère selon le gène : PTCH1 est surtout associé aux carcinomes basocellulaires et aux méningiomes, tandis que SUFU est associé à des médulloblastomes précoces, des méningiomes et des tumeurs génitales.

Compléments

• Les études de Zhang en 2015, Grobner en 2018 et Akhavanfard en 2021 estiment la proportion de prédispositions génétiques parmi les cancers pédiatriques à 8 %, 7,6 % et 12 %, respectivement.

💡 Astuce mémo

PTCH1 : carcinomes basocellulaires dominants ; SUFU : médulloblastomes précoces

📖 4. Médulloblastome associé à Gorlin

🔑 Notions clés & Définitions

• Médulloblastome : Tumeur cérébrale maligne de la fosse postérieure, dont le traitement associe chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie selon l’âge, l’extension et la biologie tumorale.

★ À maîtriser

• Les variants germinaux de PTCH1 et SUFU prédisposent principalement aux médulloblastomes du sous-groupe SHH, et les variants de SUFU sont particulièrement associés aux formes desmoplastiques ou à nodularité extensive chez les enfants de moins de 3 ans.

• Dans une série de 1022 patients atteints de médulloblastome, les variants de PTCH1 concernaient 8 patients et ceux de SUFU 9 patients, soit 2 % de l’ensemble des patients, 11 % des médulloblastomes SHH pédiatriques et 21 % des médulloblastomes SHH diagnostiqués avant 3 ans.

Compléments

• L’incidence du médulloblastome est estimée à 5 % chez les patients atteints de syndrome de Gorlin.

• Les principaux gènes identifiés sont:

  • APC
  • BRCA2
  • PALB2
  • PTCH1
  • SUFU
  • TP53

💡 Astuce mémo

Gène prédisposant → sous-groupe SHH → âge et pronostic spécifiques

📖 5. Traitements et devenir oncologique

★ À maîtriser

• Les proportions de variants germinaux chez les patients atteints de médulloblastome sont de 2 % pour PTCH1, 13,3 % pour SUFU, moins de 1 % pour ELP1 et moins de 1 % pour GPR161.

📌 Les patients porteurs d’un variant constitutionnel de PTCH1 répondent aux inhibiteurs de la voie SHH, tandis que les cellules porteuses d’un variant constitutionnel de SUFU présentent une résistance à ces inhibiteurs.

Compléments

• Les médulloblastomes associés à ELP1 appartiennent au sous-groupe SHH et présentent dans 93 % des cas une inactivation biallélique concomitante de PTCH1, souvent avec une large délétion du 9q englobant ELP1 et PTCH1.

• La survie globale à 5 ans est de 85 % pour les médulloblastomes associés à PTCH1 ou SUFU, de 76 % pour SUFU dans une autre série et de 85 % pour ELP1.

💡 Astuce mémo

PTCH1 répond aux inhibiteurs SHH, tandis que SUFU peut leur résister

📖 6. Surveillance et cas clinique

★ À maîtriser

• Chez les porteurs d’un variant constitutionnel de SUFU, 117 des 172 patients avaient au moins une tumeur maligne ou non, dont 86 médulloblastomes, 25 carcinomes basocellulaires, 20 méningiomes et 11 tumeurs génitales.

📌 Le dépistage des porteurs de variants de SUFU ou PTCH1 doit tenir compte d’une pénétrance tumorale élevée mais incomplète et d’un spectre tumoral différent selon le gène.

Compléments

• Chez les apparentés porteurs d’un variant de SUFU, 30 familles sur 41, soit 73 %, avaient hérité du variant, et 36 apparentés avaient développé 55 tumeurs.

• L’immunohistochimie ELP1 est un outil fiable de détection des variants somatiques, et tous les médulloblastomes présentant un variant dans l’ADN tumoral sont associés à un variant constitutionnel.

• Dans le cas clinique présenté, un médulloblastome métastatique diagnostiqué à 27 mois a précédé le diagnostic de syndrome de Gorlin à 6 ans, avec une délétion de 6 kb en 9q22.32, des carcinomes basocellulaires multiples, des kystes maxillaires et un méningiome atypique de grade II.

💡 Astuce mémo

Diagnostic → conseil génétique → dépistage tumoral → traitements adaptés

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison PTCH1 et SUFU