Fiche de révision : Syndromes hépatiques et cholestase

📋 Plan du Cours

1. Exploration biologique hépatique
2. Cholestase et causes
3. Conséquences de la cholestase
4. Signes et examens de première intention
5. Autres marqueurs biochimiques
6. Examens spécialisés de la cholestase
7. Cytolyse hépatique et suivi
8. Marqueurs inflammatoires et cholestase
9. Inflammation hépatique chronique
10. Diagnostic de la fibrose hépatique
11. Insuffisance hépatocellulaire
12. Modèle cellulaire HepaRG
13. Différenciation morphologique des HepaRG
14. Effets morphologiques du SFT-19
15. Dosage et interprétation de la LDH

📖 1. Exploration biologique hépatique

★ À maîtriser

• L’exploration biologique hépatique peut confirmer un diagnostic, orienter un diagnostic différentiel, suivre l’évolution de la maladie et évaluer l’efficacité d’un traitement.

• Les quatre grands syndromes hépatiques sont :

  • la cholestase
  • la cytolyse
  • l’inflammation hépatique
  • l’insuffisance hépatocellulaire

📌 Les syndromes hépatiques peuvent se superposer, mais le syndrome prédominant oriente le diagnostic et contribue à déterminer le traitement.

Compléments

• L’exploration du foie peut associer des marqueurs biochimiques, de l’imagerie et, parfois, une analyse histologique.

• La biopsie hépatique est à éviter autant que possible en raison de la forte vascularisation du foie et du risque hémorragique.

• La datation du début des symptômes aide à distinguer une forme aiguë d’une forme chronique, distinction importante pour la prise en charge.

📌 La cirrhose n’est pas un des quatre grands syndromes hépatiques ; elle correspond à une destruction progressive du foie et peut associer plusieurs syndromes.

📖 2. Cholestase et causes

🔑 Notions clés & Définitions

• Cholestase : Ensemble des signes provoqués par une diminution de la sécrétion biliaire, avec reflux sanguin d’éléments normalement éliminés par la bile.

★ À maîtriser

📌 La cholestase extra-hépatique résulte d’un obstacle sur les voies biliaires après le foie, tandis que la cholestase intra-hépatique résulte d’une atteinte des hépatocytes ou des canalicules biliaires dans le foie.

• Les causes extra-hépatiques citées comprennent : les calculs biliaires, les cancers de la tête du pancréas ou de l’ampoule de Vater, les lymphomes des voies biliaires, la pancréatite aiguë ou chronique, les parasitoses biliaires, l’atrésie biliaire du nourrisson

Compléments

• Les causes intra-hépatiques citées comprennent :

  • les cancers du foie
  • le rejet de greffe
  • la cirrhose biliaire primitive
  • la cirrhose terminale
  • les hépatites

• La cirrhose biliaire primitive est une maladie auto-immune qui touche surtout les femmes de plus de 50 ans.

• Les médicaments, notamment les neuroleptiques, et la grossesse sont également cités parmi les causes de cholestase intra-hépatique.

📖 3. Conséquences de la cholestase

★ À maîtriser

• L’obstruction biliaire empêche l’écoulement de la bile dans le tube digestif et entraîne le reflux plasmatique d’éléments normalement éliminés par la bile.

• L’accumulation d’acides biliaires dans le sang provoque un prurit.

📌 La cholestase extra-hépatique entraîne principalement une hyperbilirubinémie conjuguée, tandis que la cholestase intra-hépatique peut entraîner une bilirubinémie mixte.

Compléments

• La cholestase peut entraîner une hypercholestérolémie, mais cette anomalie ne permet pas à elle seule de poser le diagnostic.

• La pression liée à l’obstruction biliaire induit l’augmentation des enzymes membranaires hépatiques PAL, 5′-nucléotidase et γ-GT.

• Le défaut de sels biliaires réduit l’absorption intestinale de :

  • la vitamine A
  • la vitamine D
  • la vitamine E
  • la vitamine K
  • les graisses
  • le calcium

• L’absence d’élimination de bilirubine conjuguée dans les selles peut les décolorer.

💡 Astuce mémo

Obstacle biliaire → reflux sanguin des éléments normalement éliminés par la bile.

📖 4. Signes et examens de première intention

🔑 Notions clés & Définitions

• Stéatorrhée : Présence de graisses dans les selles, liée à la malabsorption associée à la cholestase.

★ À maîtriser

• L’ictère cholestatique correspond à une coloration jaune de la peau et orangée des conjonctives, avec des urines jaune-orangé, liée à l’accumulation sanguine de bilirubine conjuguée.

• L’échographie est l’examen clé pour confirmer une cholestase et rechercher notamment une obstruction extra-hépatique.

• Le bilan de première intention comprend le dosage de la bilirubine totale et des enzymes PAL et γ-GT ; l’augmentation de ces enzymes est considérée notable au-delà de trois fois la valeur usuelle.

Compléments

• Le prurit cholestatique est lié à la présence d’acides biliaires dans le sang et au dépôt de sels biliaires dans l’épiderme.

• La malabsorption de vitamine K peut provoquer des troubles de la coagulation, avec apparition facile d’ecchymoses.

• La bilirubine libre est lipophile et se trouve dans le secteur vasculaire, tandis que la bilirubine conjuguée est hydrophile et peut être éliminée par voie rénale, colorant les urines en orange.

• L’association d’une douleur, d’un ictère, d’une hyperbilirubinémie et d’une augmentation des PAL et γ-GT évoque une cholestase.

• L’examen macroscopique peut montrer des urines fortement colorées ainsi que des selles décolorées et grasses.

📖 5. Autres marqueurs biochimiques

★ À maîtriser

• Le déficit d’absorption de vitamine K lié à la cholestase peut diminuer l’activité du taux de prothrombine.

Compléments

• La cholestase peut s’accompagner d’une augmentation du cholestérol, des acides biliaires totaux et de la 5′-nucléotidase, cette dernière pouvant préciser l’origine hépatique d’une augmentation des PAL.

• Le foie synthétise les facteurs de coagulation I, II, V, VII et X ; les facteurs II, VII et X nécessitent la vitamine K pour être activés.

📌 En l’absence d’augmentation du taux de prothrombine après administration de vitamine K, une insuffisance hépatocellulaire est évoquée.

📖 6. Examens spécialisés de la cholestase

★ À maîtriser

• La spectrophotométrie infrarouge peut identifier les constituants suivants des calculs biliaires :

  • cholestérol
  • savons calciques d’acides gras
  • bilirubinate de calcium

• En cas de suspicion d’atteinte extrahépatique, l’examen d’imagerie indiqué est l’échographie, tandis qu’un scanner est plutôt utilisé pour une atteinte hépatique.

Compléments

• Les acides biliaires sont explorés par chromatographie, et la bilirubine delta par dosage spécifique.

• La HPLC permet l’analyse des bilirubines.

• L’analyse des calculs par spectrophotométrie infrarouge peut guider la prise en charge des cholestases récidivantes; l’intervention visant à retirer un calcul expose à un risque de septicémie avec fièvre, hypotension et altération de l’état général.

• Une cholestase peut entraîner une cirrhose, un hématome ou une effraction de la voie biliaire avec risque d’infection et de septicémie.

📖 7. Cytolyse hépatique et suivi

🔑 Notions clés & Définitions

• Cytolyse : Altération de la membrane des hépatocytes qui libère leur contenu intracellulaire dans la circulation et peut aller jusqu’à la nécrose, destruction irréversible de la cellule.

★ À maîtriser

• Les enzymes citées comme libérées lors d’une cytolyse sont :

  • CK
  • ASAT
  • ALAT
  • LDH

• Les causes de cytolyse citées comprennent :

  • hépatites virales A à E et G
  • hépatite toxique liée à l’alcool
  • hépatite toxique liée au paracétamol
  • maladie de Wilson
  • déficit en alpha-1-antitrypsine

📌 Une hépatite est dite chronique lorsque la nécrose et l’inflammation persistent plus de 6 mois; la cytolyse est alors généralement peu massive et les transaminases restent élevées, autour de 100 à 150 UMI.

• Le rapport ASAT/ALAT est normalement inférieur à 1 dans le foie, tandis qu’il peut dépasser 1 chez les personnes ayant un alcoolisme chronique; ce rapport n’est pas un critère diagnostique déterminant de l’alcoolisme.

• Le suivi d’une hépatite aiguë repose sur des dosages répétés des transaminases, effectués toutes les 8 heures, afin d’évaluer leur amplitude et leur évolution; une baisse en quelques semaines accompagne une résolution, tandis qu’une élévation persistante peut correspondre à une évolution chronique.

Compléments

• La maladie de Wilson est associée à un défaut de transport du cuivre et à un déficit en céruléoplasmine.

• Une hépatite fulminante peut provoquer une nécrose hépatique massive et atteindre 5 000 unités internationales/mL; une greffe peut être nécessaire.

• Le foie peut continuer à fonctionner après la perte de la moitié de ses hépatocytes; une insuffisance hépatocellulaire est observée autour de 80 % de perte du tissu hépatique.

• Les valeurs d’ALAT indiquées sont de 38 en valeur usuelle, de 300 à 500 dans une hépatite aiguë et de 1 000 à 2 000 dans une hépatite fulminante.

• La ferritine et la LDH peuvent augmenter lors d’une cytolyse; la LDH est peu spécifique, car elle augmente aussi lors d’atteintes musculaires ou cardiaques.

💡 Astuce mémo

Membrane hépatocytaire altérée → enzymes libérées dans le sang

📖 8. Marqueurs inflammatoires et cholestase

★ À maîtriser

• En cas de suspicion d’infection virale, le bilan recherche la CRP (valeur usuelle < 5 mg/L), les immunoglobulines IgM et/ou IgA et des anticorps dirigés contre le pathogène.

📌 La CRP et les variations d’immunoglobulines signalent une inflammation ou une infection générale pouvant toucher le foie, mais ne mesurent pas une réaction inflammatoire propre aux hépatocytes.

• Une bilirubine totale supérieure à 300 µmol/L est un signe de gravité.

Compléments

📌 Les ictères de cholestase sont le plus souvent à bilirubine conjuguée, tandis que certains sont à bilirubine mixte, associant bilirubine libre et conjuguée.

📖 9. Inflammation hépatique chronique

🔑 Notions clés & Définitions

• Inflammation hépatique chronique : Exagération de l’immunité humorale sous l’effet d’une atteinte chronique, notamment une cholestase auto-immune ou une hépatite.

★ À maîtriser

• Lors d’une atteinte chronique, la destruction des hépatocytes ou l’obstruction des canalicules biliaires entraîne une inflammation, le recrutement de macrophages et de lymphocytes, puis la sécrétion de chimiokines et de cytokines.

📌 L’augmentation polyclonale correspond à une production d’anticorps ciblant différents épitopes, tandis qu’une augmentation monoclonale est observée dans les hémopathies.

Compléments

• L’électrophorèse des protéines sériques met en évidence une augmentation des gammaglobulines et une augmentation de la fraction située sous le bloc bêta-gamma.

• Les immunoglobulines polyclonales peuvent être dosées par immunonéphélométrie ou immunoturbidimétrie.

• Les cirrhoses s’accompagnent d’une augmentation prédominante des IgA ; les hépatites virales, toxiques ou médicamenteuses d’une augmentation des IgM et/ou des IgA ; la cirrhose biliaire primitive d’une augmentation des IgM et des IgG ; et l’hépatite chronique active d’une augmentation importante des IgG, modérée des IgM et légère des IgA.

• L’inflammation hépatique ne suffit pas à poser un diagnostic et témoigne de la souffrance cellulaire.

• Dans l’inflammation chronique, la matrice extracellulaire pathologique prend progressivement la place du tissu fonctionnel et conduit à une fibrose hépatique.

💡 Astuce mémo

Destruction chronique → inflammation → recrutement immunitaire et fibrose

📖 10. Diagnostic de la fibrose hépatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Fibrose hépatique : Conséquence lésionnelle majeure des maladies hépatiques chroniques, liée à la destruction progressive des hépatocytes et des canaux biliaires.
• Fibroscan : Examen dérivé de l’échographie qui mesure l’élastométrie impulsionnelle du foie en évaluant sa capacité à renvoyer les ondes, reflet de son élasticité et de sa dureté.

★ À maîtriser

• Dans la fibrose, la matrice extracellulaire pathologique, composée notamment de collagène et de protéoglycanes, désorganise l’architecture du tissu hépatique et entrave les échanges entre sinusoïdes et hépatocytes.

• Le Fibrotest combine six paramètres : alpha-2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine totale, G-GT et ALAT, puis un algorithme calcule un score tenant aussi compte de l’âge, du sexe et des altérations observées.

Compléments

• Le diagnostic classique du stade de fibrose repose sur l’examen anatomopathologique d’un fragment hépatique prélevé par ponction-biopsie hépatique, examen invasif, coûteux et associé à un risque hémorragique.

• Le Fibrotest et l’Actitest combinent des paramètres biologiques pour obtenir un score, tandis que le Fibroscan évalue la fibrose par élastométrie.

📖 11. Insuffisance hépatocellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Insuffisance hépatocellulaire : Ensemble des manifestations cliniques et biologiques dues à la diminution ou à l’arrêt des fonctions des hépatocytes.

★ À maîtriser

• L’insuffisance hépatocellulaire apparaît lorsque plus de 80 % des hépatocytes sont détruits.

• L’insuffisance hépatocellulaire diminue :

  • la synthèse des protéines et des lipides
  • les capacités d’épuration
  • l’excrétion biliaire

• La baisse du taux de prothrombine et l’augmentation du temps de Quick reflètent une diminution de synthèse des facteurs II, V, VII et X ; le facteur V est dosé car sa synthèse hépatique ne nécessite pas de vitamine K.

Compléments

📌 L’insuffisance hépatocellulaire peut survenir au cours de maladies chroniques, comme la cirrhose, l’hépatite ou la cholestase, ou d’une maladie aiguë, comme une hépatite fulminante virale ou toxique ou une intoxication au paracétamol.

• Au stade terminal, la diminution de l’uréogenèse abaisse l’urémie et augmente l’ammoniémie, ce qui contribue à l’encéphalopathie hépatique.

• L’insuffisance hépatocellulaire diminue les taux sanguins d’albumine, de préalbumine, de transferrine, d’haptoglobine, d’orosomucoïde et de dérivés du complément.

• Le bilan d’insuffisance hépatocellulaire dose principalement l’albumine et le facteur V, et peut être complété par un scanner pour évaluer la nécrose hépatique.

• Lors d’une hépatite aiguë, les transaminases sont dosées toutes les 8 heures et leur évolution est suivie en parallèle de celle du facteur V et de l’albuminémie.

• Les tests dynamiques d’épuration plasmatique et d’excrétion biliaire consistent à administrer une substance exogène métabolisée par le foie et éliminée par voie biliaire, puis à suivre la décroissance de sa concentration plasmatique pour évaluer son élimination et la capacité résiduelle hépatique.

📌 La clairance au vert indocyanine est utilisée dans l’insuffisance hépatocellulaire, la cirrhose et la transplantation, tandis que la clairance au bromosulfonaphtaléine dépend davantage de la fonction biliaire et sert au suivi des maladies chroniques des voies biliaires.

📖 12. Modèle cellulaire HepaRG

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellules HepaRG : Lignée humaine d'origine hépatique, bipotente, capable de se différencier en cellules de type hépatocytaire ou biliaire, notamment sous l'effet du DMSO.

★ À maîtriser

• Le DMSO favorise la maturation des cellules HepaRG et augmente certaines fonctions hépatiques, notamment leur activité métabolique.

Compléments

• Les cytochromes P450 notamment exprimés sont :

  • CYP3A4
  • CYP2B6
  • CYP1A2

• Les cellules HepaRG permettent d'étudier les effets toxiques directs d'une molécule et de certains de ses métabolites sur les cellules hépatiques.

📖 13. Différenciation morphologique des HepaRG

★ À maîtriser

• À J30, les cellules HepaRG comprennent des cellules de type hépatocytaire polygonales regroupées en îlots et des cellules de type biliaire plus aplaties ou allongées autour des îlots.

Compléments

• À J3, les cellules HepaRG sont allongées et fusiformes, espacées, peu confluentes et encore en phase de prolifération.

• À J14, les cellules HepaRG sont plus nombreuses, forment une monocouche dense et confluente, et des cellules à morphologie polygonale apparaissent.

• À J30, les cellules HepaRG sont plus matures et présentent une activité métabolique hépatique plus importante.

💡 Astuce mémo

J3 prolifère, J14 se densifie, J30 se différencie.

📖 14. Effets morphologiques du SFT-19

★ À maîtriser

📌 Les altérations morphologiques observées à 100 µM sont plus marquées qu'à 1 µM et suggèrent un effet cytotoxique dépendant de la concentration en SFT-19.

Compléments

• Après 48 h d'exposition à 1 µM de SFT-19, la morphologie reste proche du contrôle, malgré quelques cellules arrondies et réfringentes ainsi que des zones claires intracellulaires.

• Après 48 h d'exposition à 100 µM de SFT-19, les cellules deviennent nombreuses à être arrondies et réfringentes, leur monocouche se désorganise et leur aspect devient granuleux avec de nombreuses structures claires.

📌 L'observation en contraste de phase seule ne permet pas de conclure à une nécrose ou à une apoptose.

💡 Astuce mémo

1 µM préserve la monocouche ; 100 µM la désorganise.

📖 15. Dosage et interprétation de la LDH

🔑 Notions clés & Définitions

• LDH : Enzyme intracellulaire qui peut être libérée dans le milieu extracellulaire lorsque la membrane plasmique est endommagée.

★ À maîtriser

• Le dosage de LDH se traite en calculant la moyenne du bruit de fond, en soustrayant ce bruit aux mesures, en calculant les moyennes des conditions, puis en normalisant les valeurs corrigées par rapport au contrôle fixé à 100 %.

• Le relargage de LDH normalisé après 48 h vaut :

  • 100 % pour le contrôle
  • 109,8 % pour SFT-19 à 1 µM
  • 247,5 % pour SFT-19 à 100 µM

📌 À 1 µM, l'augmentation du relargage de LDH est de 9,8 % et ne permet pas de conclure à une cytotoxicité significative, tandis qu'à 100 µM le relargage est multiplié par environ 2,5 et indique une atteinte importante de l'intégrité membranaire.

Compléments

• Le bruit de fond moyen des trois mesures est de 248 250 RLU et cette valeur est soustraite à toutes les mesures.

📐 Formule - Le pourcentage de LDH par rapport au contrôle se calcule ainsi : $\text{LDH (\% CTRL)}=\frac{\text{moyenne corrigée}}{436\,893{,}33}\times100$.

📌 La LDH n'est pas spécifique du foie et son dosage renseigne sur la perte d'intégrité membranaire sans déterminer précisément le mécanisme de mort cellulaire ni détecter les hépatotoxicités sans dommage membranaire.

💡 Astuce mémo

Lésion membranaire → libération de LDH → signal accru.