Fiche de révision : Traitements antiparkinsoniens

📋 Plan du Cours

1. Maladie et voies dopaminergiques
2. Effets dopaminergiques et tolérance
3. Interactions et précautions thérapeutiques
4. Lévodopa et traitement de référence
5. Agonistes des récepteurs dopaminergiques
6. Inhibiteurs enzymatiques dopaminergiques
7. Autres traitements médicamenteux
8. Traitements des formes sévères

📖 1. Maladie et voies dopaminergiques

★ À maîtriser

• La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative chronique, évolutive et incurable qui entraîne des troubles moteurs, mais pas uniquement.

• La voie nigro-striée relie la substance noire au striatum et permet la réalisation de mouvements fins et précis.

• La maladie de Parkinson s’accompagne d’une diminution de la dopamine dans le striatum, et les médicaments antiparkinsoniens visent à augmenter les transmissions dopaminergiques déficitaires.

Compléments

• En France, la maladie de Parkinson touche 272 500 personnes et entraîne 26 000 nouveaux cas par an.

• L’âge moyen au début des traitements est de 75 ans et 17 % des patients ont moins de 65 ans.

• La tyrosine est précurseur de la L-DOPA, elle-même précurseur de la dopamine, qui se fixe sur ses récepteurs pour transmettre le message nerveux.

• La dopamine est dégradée par les enzymes MAO-B et COMT.

• La voie mésolimbique participe à la motivation, au plaisir et à la récompense, tandis que la voie mésocorticale participe aux émotions, à l’anxiété et à la cognition.

📖 2. Effets dopaminergiques et tolérance

★ À maîtriser

• L’augmentation de la stimulation dopaminergique périphérique peut provoquer des nausées, des vomissements, une constipation, une hypotension orthostatique et des troubles du rythme cardiaque.

• L’augmentation de la stimulation dopaminergique centrale peut provoquer des troubles psychiques, des comportements compulsifs, une somnolence diurne et des dyskinésies dès le début du traitement.

Compléments

• L’activation des récepteurs dopaminergiques de l’area postrema, située en dehors de la barrière hémato-encéphalique, provoque des nausées et des vomissements.

• À faible concentration, la dopamine active des récepteurs dopaminergiques cardiovasculaires, provoquant une vasodilatation rénale, mésentérique et coronaire ainsi qu’une augmentation de la natriurèse et une diminution de la pression artérielle.

• À forte concentration, la dopamine active les récepteurs bêta-1-adrénergiques cardiaques, ce qui augmente la force de contraction et la fréquence cardiaque.

• À forte concentration, la dopamine active les récepteurs alpha-1-adrénergiques vasculaires et provoque une vasoconstriction.

📌 Les doses des traitements antiparkinsoniens sont augmentées progressivement pour surveiller la tolérance ou réduites si nécessaire.

💡 Astuce mémo

Stimulation dopaminergique périphérique → troubles digestifs et hypotension ; centrale → troubles psychiques et dyskinésies.

📖 3. Interactions et précautions thérapeutiques

★ À maîtriser

📌 L’association d’un antiparkinsonien à un médicament antagoniste des récepteurs dopaminergiques est contre-indiquée, sauf avec la dompéridone, et peut diminuer l’effet antiparkinsonien et aggraver les symptômes.

Compléments

📌 L’association aux antipsychotiques est déconseillée, sauf avec la clozapine ; si elle est nécessaire, la posologie doit être la plus faible possible et la surveillance renforcée.

📌 L’association aux antihypertenseurs et aux autres médicaments abaissant la pression artérielle nécessite une précaution d’emploi en raison de la majoration de leurs effets hypotenseurs.

📖 4. Lévodopa et traitement de référence

★ À maîtriser

📌 La dopamine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, contrairement à la lévodopa, qui peut la franchir et être utilisée comme précurseur dopaminergique.

• Après administration, environ 15 % de la dose de lévodopa est disponible dans le sang et environ 1 % produit un effet thérapeutique.

📌 La lévodopa est toujours associée à un inhibiteur périphérique de la dopa-décarboxylase, tel que la carbidopa ou le bensérazide, afin d’augmenter l’effet thérapeutique et de diminuer les effets secondaires périphériques.

• Après plusieurs années de traitement, la lévodopa peut perdre en efficacité et s’accompagner d’akinésies de fin de dose, de dyskinésies, de dystonies et de fluctuations motrices « on-off » avec phases de blocage.

Compléments

• La dégradation périphérique de la lévodopa par la dopa-décarboxylase entraîne des effets secondaires, tandis que la COMT produit des métabolites inactifs.

• Les associations citées sont lévodopa-carbidopa (Sinemet) et lévodopa-bensérazide (Modopar).

📌 La lévodopa s’administre en dehors des repas et son traitement est augmenté progressivement.

• La dompéridone (Motilium) est l’antiémétique de choix chez le patient parkinsonien et peut être prise 15 à 30 minutes avant le repas si besoin.

• Les options d’adaptation sont :

  • L’augmentation et le fractionnement des doses.
  • L’utilisation de formes à libération prolongée.
  • L’association à d’autres traitements antiparkinsoniens.
  • La perfusion sous-cutanée continue de foslévodopa-foscarbidopa (Scyva).

📌 La lévodopa n’est pas utilisée en première intention chez les patients de moins de 65 ans.

📖 5. Agonistes des récepteurs dopaminergiques

★ À maîtriser

📌 Les agonistes dopaminergiques peuvent être utilisés en première intention chez les patients de moins de 65 ans ou en association à la lévodopa.

• Les agonistes dopaminergiques peuvent provoquer des œdèmes des membres inférieurs ; le pramipexole est associé à des troubles oculaires et la bromocriptine à des fibroses pulmonaires ou péritonéales et à des valvulopathies.

Compléments

• Les agonistes dopaminergiques oraux cités sont :

  • La bromocriptine (Parlodel).
  • Le ropinirole (Requip).
  • Le pramipexole (Sifrol).
  • Le piribédil (Trivastal).

• La rotigotine (Neupro) est un agoniste dopaminergique transdermique délivré par un système matriciel qui ne doit pas être découpé.

• L’apomorphine (Apokinon), inactive par voie orale et de durée d’action très courte, s’administre par injection sous-cutanée au stylo pour débloquer une fluctuation « off » ou en perfusion sous-cutanée continue par pompe lors de fluctuations motrices importantes.

• Les agonistes dopaminergiques peuvent provoquer des vasoconstrictions et aggraver un syndrome de Raynaud.

📌 Les agonistes dopaminergiques sont déconseillés avec les vasoconstricteurs, notamment les dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux et la midodrine, ainsi qu’avec les inhibiteurs enzymatiques comme les macrolides, en raison du risque de vasoconstriction importante et de poussées hypertensives.

📖 6. Inhibiteurs enzymatiques dopaminergiques

★ À maîtriser

📌 Les ICOMT sont toujours associés à la lévodopa et à un inhibiteur périphérique de la dopa-décarboxylase chez les patients présentant des fluctuations « on-off » ou des akinésies de fin de dose.

Compléments

• Les IMAO-B cités sont la sélégiline, à 5 à 10 mg par jour, la rasagiline, à 1 mg en une prise par jour, et la safinamide, à 50 à 100 mg par jour avec une prise de lévodopa, qui n’est pas remboursée.

• Les IMAO-B peuvent être moins bien tolérés sur le plan cardiovasculaire, notamment en raison d’un risque d’angine de poitrine avec la rasagiline.

📌 Les IMAO-B sont déconseillés ou contre-indiqués avec les triptans en raison du risque d’hypertension artérielle et de vasoconstriction des artères coronaires.

• Les ICOMT périphériques cités sont l’entacapone (Comtan, Stalevo, Corbilta) et le tolcapone (Tasmar).

• L’entacapone se prend avec chaque dose de lévodopa associée au bensérazide ou à la carbidopa, tandis que le tolcapone se prend trois fois par jour avec une prise de cette association.

📌 Le tolcapone est réservé aux patients qui ne répondent pas à l’entacapone ; il est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique, impose une surveillance hépatique et doit être arrêté après trois semaines en l’absence d’amélioration.

• Les ICOMT peuvent entraîner des troubles gastro-intestinaux, une sécheresse buccale et des atteintes hépatiques ; des hépatites fulminantes ont été rapportées avec le tolcapone, dont la prescription et le renouvellement relèvent d’un neurologue.

💡 Astuce mémo

Les IMAO-B inhibent la dégradation de la dopamine ; les ICOMT ciblent la dégradation périphérique de la L-DOPA.

📖 7. Autres traitements médicamenteux

📝 Points essentiels

• L’amantadine (Mantadix) peut être utilisée en première intention ou en association à la lévodopa.

• L’amantadine se prend une à deux fois par jour, le matin et à midi ou 14 heures, car une prise tardive peut provoquer une insomnie.

📌 La fonction rénale doit être surveillée sous amantadine et la posologie adaptée à la clairance rénale.

• Les anticholinergiques centraux cités sont :
  • Le trihexyphénidyle (Artane, Parkinane).
  • Le bipéridène (Akineton).
  • La tropatépine (Lepticur).

📌 Les anticholinergiques centraux, désormais désuets, sont réservés aux sujets jeunes présentant des tremblements importants et sont aussi utilisés en psychiatrie pour les syndromes parkinsoniens induits par les antipsychotiques.

• Les anticholinergiques centraux exposent à des effets indésirables atropiniques importants et interagissent avec les autres médicaments atropiniques.

📖 8. Traitements des formes sévères

★ À maîtriser

• Après l’échec des médicaments, une stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique peut être envisagée par implantation neurochirurgicale d’électrodes reliées à un neurostimulateur.

Compléments

📌 En dernier recours dans les formes sévères, une administration continue de gel intestinal de lévodopa-carbidopa, avec ou sans entacapone, peut être réalisée par pompe et sonde duodénale (Duodopa ou Lecigimon).

• La stimulation cérébrale profonde est efficace mais risquée, concerne 10 % des patients et nécessite une intervention lourde ainsi que des critères d’inclusion stricts.