Fiche de révision : Vieillissement rénal et néphropathies

📋 Plan du Cours

1. Fonctions et atteintes du rein
2. Remodelage rénal lié à l’âge
3. Fonction endocrine et filtration
4. Cellules cibles du vieillissement rénal
5. Autophagie sénescence inflammation
6. Prévention et traitements

📖 1. Fonctions et atteintes du rein

🔑 Notions clés & Définitions

• Néphron : Unité anatomique et fonctionnelle du rein comprenant notamment le glomérule et les tubules rénaux.

★ À maîtriser

• Le rein régule le pH sanguin, l’osmolarité, le volume sanguin, la pression artérielle, la glycémie et la composition ionique du sang, tout en excrétant les déchets et substances étrangères et en libérant des hormones.

Compléments

• Les principales atteintes rénales citées sont :
  • Fibrose
  • Polykystose
  • Néphropathie à IgA
  • Maladies rénales dues à l’hypertension artérielle
  • Néphrite lupique
  • Cancer du rein
  • Néphropathie diabétique

📖 2. Remodelage rénal lié à l’âge

★ À maîtriser

• Le vieillissement rénal associe des modifications de structure et de fonction, tandis que les comorbidités comme l’hypertension artérielle, le diabète et l’obésité sensibilisent le rein au développement d’une maladie rénale chronique.

• Le vieillissement entraîne une diminution d’environ 20 % du poids des reins, une diminution du volume cortical et du ratio cortex-médulla, une augmentation de la rugosité de surface et une augmentation du nombre et de la taille des kystes rénaux.

• Le vieillissement entraîne une néphrosclérose caractérisée notamment par une glomérulosclérose, une fibrose tubulo-interstitielle, une hypertrophie des néphrons et une diminution du nombre de néphrons.

• Le nombre de glomérules fonctionnels diminue avec l’âge et une fibrose glomérulaire, appelée glomérulosclérose, apparaît.

Compléments

• Le volume rénal diminue de 22 cm³ tous les 10 ans dans une étude portant sur 360 sujets.

• Les kystes rénaux simples sont fréquents, leur nombre et leur taille augmentent avec l’âge, et ils peuvent s’accompagner de l’apparition de tumeurs.

• Avec l’âge, les tubules rénaux diminuent en nombre, en longueur et en volume, présentent des zones de fibrose et d’atrophie, une dilatation tubulaire, une infiltration mononucléée, un dépôt de collagène et une hypoxie tissulaire.

• Le vieillissement rénal provoque une hypertrophie de l’intima et de la média, une artériolosclérose et des lésions d’athérosclérose.

💡 Astuce mémo

Vieillissement → perte de néphrons → fibrose et baisse fonctionnelle

📖 3. Fonction endocrine et filtration

🔑 Notions clés & Définitions

• Débit de filtration glomérulaire : Volume de liquide filtré par le rein par unité de temps et constitue un indicateur de l’activité rénale.

★ À maîtriser

• Chez l’adulte, la fraction de filtration est de 20 %, le débit plasmatique rénal est de 625 mL/min et le débit de filtration glomérulaire est de 125 mL/min pour les deux reins.

• Un DFG normal est au moins égal à 90 mL/min/1,73 m², et sa diminution définit différents degrés d’insuffisance rénale chronique jusqu’au stade terminal.

• La baisse de pression dans l’artériole afférente, la stimulation sympathique β1-adrénergique et la baisse de NaCl détectée par la macula densa stimulent la libération de rénine, tandis que l’augmentation de pression ou de NaCl la diminue.

• Avec l’âge, la diminution plasmatique de la rénine, de l’angiotensine et de l’aldostérone favorise les anomalies électrolytiques, la déshydratation, l’hypernatrémie et l’hyperkaliémie.

• Chez le sujet sain âgé, la production d’érythropoïétine augmente, mais la réponse à l’anémie diminue.

• Le vieillissement diminue l’activation de la vitamine D par conversion de la 25-hydroxy-vitamine D en 1,25-dihydroxy-vitamine D, ce qui affecte l’homéostasie du calcium et du phosphate.

Compléments

• Une diminution de la disponibilité en oxygène ou une augmentation des besoins tissulaires en oxygène stimule la libération rénale d’EPO, qui augmente l’érythropoïèse médullaire et la capacité de transport de l’oxygène.

💡 Astuce mémo

Rénine diminue, mais EPO augmente chez le sujet sain et répond moins à l’anémie

📖 4. Cellules cibles du vieillissement rénal

★ À maîtriser

• Les podocytes sont des cellules terminalement différenciées jouant un rôle central dans le vieillissement rénal, et leur densité par glomérule constitue un marqueur de l’âge biologique du rein.

• Le vieillissement s’accompagne d’une perte de capillaires péritubulaires associée à une fibrose interstitielle, d’une diminution de la sécrétion de NO, d’une augmentation de l’endothéline-1 et d’une diminution du nombre de péricytes.

• Les principales altérations tubulaires liées à l’âge sont :

  • Altérations mitochondriales
  • Augmentation du stress oxydatif
  • Accumulation de macromolécules endommagées
  • Diminution des capacités régénératives

Compléments

• La perte de podocytes déclenche une réaction d’hypertrophie des podocytes restants.

📖 5. Autophagie sénescence inflammation

🔑 Notions clés & Définitions

• Sénescence cellulaire : Arrêt irréversible du cycle cellulaire en réponse à différents stress, associé à une limitation du potentiel de réparation cellulaire.

• Autophagie : Processus catabolique essentiel qui dégrade le matériel cellulaire, notamment les protéines et les organites endommagés, grâce à des autophagosomes fusionnant avec les lysosomes.

★ À maîtriser

• La sénescence se caractérise par :

  • Arrêt de la croissance cellulaire
  • Résistance à l’apoptose
  • Phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP)

• En réponse aux dommages de l’ADN, l’activation de la cascade ATM-ARF-p53 augmente l’expression de p21 et induit p16, qui inhibent les complexes CDK et la phosphorylation de Rb, permettant à Rb d’inhiber E2F et d’induire la sénescence rénale.

• Klotho est une protéine transmembranaire exprimée dans le rein, liée à la longévité, qui régule la voie p53/p21 et plusieurs voies dont FGF23, TGF-β, cAMP, PKC, Wnt et insuline/IGF-1. - Lee et al., 2007

• La délétion de Klotho augmente l’inflammation rénale et active NF-κB, tandis que la délétion des cellules sénescentes p16INK4a-positives diminue TNFα, IL-6 et IL-1α dans le rein.

📌 La sénescence aiguë peut limiter la fibrose, activer l’immunosurveillance et faciliter la réparation, tandis que la sénescence chronique active la fibrose, détériore la fonction rénale et réduit la capacité de réparation.

Compléments

• Le meilleur biomarqueur cité des cellules sénescentes est l’activité SA-β-gal, et les cellules sénescentes expriment davantage les inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines p16, p21CIP1, p19ARF chez la souris, p14ARF chez l’humain, p27KIP1 et p15INK4b.

• La délétion spécifique d’Atg5 dans les podocytes provoque un phénotype de podocyte vieillissant avec accumulation de lipofuscine, de protéines oxydées et d’agrégats protéiques. - Hartleben B., 2010

💡 Astuce mémo

Stress cellulaire → sénescence et inflammation → fibrose et perte de fonction

📖 6. Prévention et traitements

★ À maîtriser

• Les stratégies thérapeutiques citées sont :

  • Metformine
  • Inhibiteurs de SGLT2
  • Restriction calorique
  • Pioglitazone
  • Rapamycine
  • Bardoxolone
  • Sénolytiques
  • Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
  • Bloqueurs du récepteur à l’angiotensine

• Les sénolytiques cités sont l’association dasatinib-quercétine et le navitoclax, tandis que les sénormorphiques cités sont la rapamycine et les inhibiteurs de JAK/mTOR.

Compléments

• Les nouvelles approches thérapeutiques citées comprennent les thérapies cellulaires par cellules souches mésenchymateuses et leur sécrétome, ainsi que les thérapies géniques ciblant TGF-β et Wnt/β-caténine.

📊 Tableaux de synthèse

Vieillissement rénal : niveaux d’atteinte