Fiche de révision : Voies de signalisation du développement

📋 Plan du Cours

1. Signalisation par les récepteurs RTK
2. Régulation de la voie Hedgehog
3. Signalisation TGFβ BMP par Smad
4. Contrôle de la β-caténine par Wnt
5. Activation protéolytique de Notch

📖 1. Signalisation par les récepteurs RTK

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur RTK : Récepteur membranaire activé par un ligand extracellulaire, notamment un facteur de croissance, qui déclenche des cascades intracellulaires.

★ À maîtriser

• 🔄 L’activation d’un RTK suit cette séquence :

  1. Le ligand se fixe au récepteur et active ses domaines intracellulaires.
  2. Le récepteur s’autophosphoryle sur plusieurs résidus tyrosine.
  3. Les tyrosines phosphorylées recrutent des protéines effectrices cytoplasmiques.

• Les effecteurs recrutés par les RTK peuvent déclencher les voies Ras-MAPK, PI3K-Akt et PLCγ.

Compléments

• La MAPK activée agit sur des cibles cytoplasmiques et nucléaires, puis active dans le noyau des facteurs de transcription qui induisent l’expression de gènes cibles.

• PI3K phosphoryle des phospholipides membranaires et produit PI(3,4)P2 et PI(3,4,5)P3, qui recrutent notamment Akt à la membrane ; Akt est alors activée et phosphoryle de nombreuses cibles, dont des facteurs de transcription.

• Les membres de la famille RTK ne recrutent pas tous les mêmes effecteurs, ce qui contribue à la spécificité de leurs réponses biologiques.

💡 Astuce mémo

Ligand → autophosphorylation → ancrage des effecteurs → cascades

📖 2. Régulation de la voie Hedgehog

★ À maîtriser

• Chez les vertébrés, le cil primaire sert généralement de plateforme à la signalisation Hedgehog.

• 🔄 En absence de ligand Hedgehog :

  1. Ptc à la base du cil inhibe Smo.
  2. La PKA phosphoryle Gli.
  3. Gli est transformé en forme répressive GliR.
  4. GliR rejoint le noyau et réprime les gènes cibles.

• En présence de Hedgehog, le ligand se fixe à Ptc, qui quitte le cil, levant l’inhibition de Smo ; Smo entre dans la membrane ciliaire et Gli augmente à l’extrémité du cil.

Compléments

• En présence de Hedgehog, Kif7 est transportée à l’extrémité du cil, contribue à inhiber SuFu et favorise la transformation de Gli en forme activatrice GliA, qui rejoint le noyau et active la transcription des gènes cibles.

• Chez les vertébrés, différentes isoformes de Gli peuvent être utilisées selon que les gènes cibles doivent être activés ou réprimés.

💡 Astuce mémo

Hh absent : GliR réprime ; Hh présent : GliA active

📖 3. Signalisation TGFβ BMP par Smad

★ À maîtriser

• Les ligands TGFβ et BMP agissent par des récepteurs de type I et II, des kinases qui phosphorylent principalement des résidus sérine ou thréonine.

• La liaison du ligand aux récepteurs RI et RII favorise la formation d’un complexe récepteur ; RII phosphoryle RI, activant son domaine kinase, et la libération de FKBP12 contribue à lever l’inhibition du récepteur.

• RI phosphoryle les R-Smad sur des résidus sérine ; celles-ci se détachent du récepteur, perdent de l’affinité pour SARA et gagnent de l’affinité pour les co-Smad.

• Les R-Smad s’associent aux co-Smad pour former des complexes Smad, notamment trimériques, qui rejoignent le noyau et régulent la transcription avec des cofacteurs associés à l’ADN.

Compléments

• Le récepteur activé recrute les R-Smad, dont l’interaction avec le récepteur est stabilisée par la protéine adaptatrice endosomale SARA.

📌 Selon les cofacteurs recrutés, les complexes Smad peuvent activer ou réprimer la transcription.

💡 Astuce mémo

RI activé → R-Smad phosphorylées → complexes Smad → noyau

📖 4. Contrôle de la β-caténine par Wnt

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie canonique Wnt : Voie qui contrôle la stabilité de la β-caténine et, par conséquent, l’expression des gènes cibles.

★ À maîtriser

• En absence de Wnt, GSK3β phosphoryle la β-caténine, ce qui entraîne sa dégradation par le protéasome et empêche son accumulation cytoplasmique et l’activation des gènes cibles.

• La formation du complexe Wnt-récepteurs entraîne la phosphorylation du domaine intracellulaire de LRP, qui interagit alors avec GSK3 et Axin ; le complexe de destruction est recruté et son activité est inhibée.

• En présence de Wnt, la phosphorylation de la β-caténine est bloquée, ce qui la stabilise et permet son accumulation dans le cytoplasme, son entrée dans le noyau et sa coopération avec TCF/LEF pour activer les gènes cibles.

Compléments

• Le complexe de destruction comprend notamment :

  • GSK3β
  • Axin
  • APC
  • CKIα

• En présence de Wnt, le ligand se lie à Frizzled et au corécepteur LRP5/6 chez les vertébrés, ou à Arrow chez la drosophile.

💡 Astuce mémo

Sans Wnt, la β-caténine est détruite ; avec Wnt, elle s’accumule

📖 5. Activation protéolytique de Notch

🔑 Notions clés & Définitions

• Signalisation Notch : Signalisation dépendant du contact entre cellules, le récepteur Notch interagissant avec des ligands portés par une cellule voisine.

★ À maîtriser

• En absence de ligand, RBPJ est associé à un complexe corépresseur et inhibe la transcription des gènes cibles Notch.

• Une protéase de la famille ADAM, notamment TACE, clive Notch et élimine son ectodomaine, puis la γ-sécrétase réalise un second clivage qui libère le domaine intracellulaire NICD dans le cytoplasme.

• NICD rejoint le noyau et participe à l’activation de la transcription des gènes cibles Notch.

Compléments

• Les ligands de Notch comprennent :

  • Delta
  • Delta-like
  • Serrate
  • Jagged

• Lors de l’activation de Notch, le ligand d’une cellule voisine se lie au récepteur et son internalisation dans la cellule voisine participe à l’activation.