Fiche de révision : Mutations et cancérisation

📋 Plan du Cours

1. Mécanismes et durée de la réplication
2. Origine et accumulation des mutations
3. Effets des rayons ultraviolets
4. Xéroderma et réparation de l’ADN
5. Transmission et effets des mutations
6. Étapes et prévention des cancers

📖 1. Mécanismes et durée de la réplication

★ À maîtriser

📌 La réplication semi-conservative produit deux molécules d’ADN identiques, chacune constituée d’un brin parental et d’un brin nouveau.

• La réplication commence par l’ouverture de la double hélice en plusieurs yeux de réplication par l’hélicase, puis l’ADN polymérase assemble des nucléotides complémentaires aux brins anciens, ce qui forme deux molécules d’ADN identiques.

• La réplication réelle dure 8 heures, car elle se déroule simultanément à de nombreux endroits de chaque molécule d’ADN au niveau des yeux de réplication.

Compléments

• Meselson et Stahl ont mis en évidence la réplication semi-conservative en 1958 en suivant l’incorporation d’azote léger dans l’ADN préalablement marqué à l’azote lourd.

• La réplication est bidirectionnelle : elle progresse de part et d’autre de chaque œil de réplication.

• La vitesse de réplication indiquée est de 50 paires de bases par seconde chez Homo sapiens et de 500 paires de bases par seconde chez Escherichia coli.

• À cette vitesse, la durée théorique de réplication du chromosome 1 humain de 245 × 10⁶ paires de bases est de 56,7 jours et 17 heures, tandis que celle du génome humain de 3,2 × 10⁹ paires de bases est d’environ 2 ans et 10 jours.

• Une paire de bases correspond à une longueur de 0,34 nm le long de la molécule d’ADN.

• La molécule d’ADN du chromosome 1 humain, qui contient 245 × 10⁶ paires de bases, mesure 8,33 cm de long.

• Les 46 molécules d’ADN d’une cellule humaine représentent ensemble un peu plus d’un mètre d’ADN.

• L’ADN polymérase respecte la complémentarité des bases azotées et permet ainsi de conserver la séquence nucléotidique de la molécule initiale lors de la réplication.

• La succession de mitoses produit un ensemble de cellules génétiquement identiques appelé clone.

💡 Astuce mémo

Hélicase ouvre, polymérase copie, deux molécules se forment.

📖 2. Origine et accumulation des mutations

🔑 Notions clés & Définitions

• Mutation : Modification aléatoire de la séquence nucléotidique de l’ADN.

★ À maîtriser

• L’ADN polymérase peut commettre une erreur de réplication en incorporant un nucléotide non complémentaire de celui du brin parental, par exemple une guanine en face d’une thymine.

• Une mutation spontanée apparaît lorsqu’une erreur de réplication de l’ADN polymérase n’est pas réparée par une endonucléase.

Compléments

• Le taux d’erreur de l’ADN polymérase est d’environ une erreur pour 100 000 nucléotides répliqués, tandis que le taux final après réplication est d’environ une erreur pour un milliard de nucléotides.

• Les erreurs de réplication sont majoritairement réparées par des enzymes appelées endonucléases, qui peuvent aussi réparer des modifications de la structure de l’ADN comme les dimères de thymines avant la réplication.

📐 Formule - Le génome humain comprend $3{,}2 × 10^9 × 2 = 6{,}4 × 10^9$ nucléotides ; avec un taux moyen de mutation de $10^{-9}$ par réplication, cela correspond à environ 6,4 mutations par division cellulaire.

• Le calcul présenté estime à environ 40 le nombre de mitoses entre la cellule-œuf et le nouveau-né, et à environ 256 le nombre moyen de mutations accumulées durant ces mitoses.

• Le nombre moyen de mutations par cellule indiqué est de 1 750 à 40 ans et de 3 250 à 80 ans.

💡 Astuce mémo

Erreur non réparée → mutation spontanée.

📖 3. Effets des rayons ultraviolets

★ À maîtriser

• Après 80 s d’irradiation UV, le nombre de colonies de levures passe de 500 à 5, soit 1 % de survie et 99 % de mortalité.

• En 80 s d’irradiation UV, la proportion de colonies blanches mutantes passe de 0 à 20 %.

📌 Les UV ont un effet létal en empêchant la réplication et la division des colonies, et un effet mutagène en augmentant la fréquence des mutations du gène déterminant leur couleur.

• Un agent mutagène modifie la structure de l’ADN, ce qui augmente la fréquence des erreurs de réplication par l’ADN-polymérase et donc celle des mutations.

Compléments

• La couleur des colonies de levures est déterminée par l’expression d’un gène.

• Les produits chimiques comme l’acridine s’intercalent entre les nucléotides, tandis que les rayons X et γ peuvent rompre un brin, provoquer la perte d’un nucléotide ou déformer l’ADN.

• Les rayons UV produisent des composés réagissant avec l’ADN et peuvent former des liaisons covalentes entre nucléotides successifs, comme les dimères T=T, C=C ou T=C.

💡 Astuce mémo

UV : mort des colonies rouges, apparition de colonies blanches

📖 4. Xéroderma et réparation de l’ADN

★ À maîtriser

• Les allèles Xpc 1, Xpc 2 et Xpc 3 d’individus atteints de xéroderma présentent chacun une mutation du gène Xpc.

• Le gène Xpc code une protéine de reconnaissance des lésions de l’ADN intervenant dans leur réparation par excision de nucléotides.

• Chez les personnes atteintes de xéroderma lié à Xpc, une mutation de ce gène entraîne un défaut de reconnaissance des lésions de l’ADN lors de la réparation par excision de nucléotides, puis l’accumulation de mutations dans les cellules épidermiques, qui peuvent devenir cancéreuses et conduire notamment à des mélanomes.

Compléments

• L’allèle normal du gène Xpc mesure 2823 nucléotides, l’allèle Xpc 1 en mesure 2823, Xpc 2 en mesure 2826 et Xpc 3 en mesure 2821.

• Xpc 1 présente une substitution en position 2452, où A devient C.

• Xpc 2 présente une insertion du triplet GTG entre les positions 1743 et 1744, tandis que Xpc 3 présente une délétion des nucléotides AA en positions 1137 et 1138.

📖 5. Transmission et effets des mutations

🔑 Notions clés & Définitions

• Polymorphisme d’un gène : Existence de différents allèles possédés par au moins 1 % de la population.
• Mutation de novo : Mutation nouvelle chez l’enfant, absente des allèles de ses deux parents.

★ À maîtriser

📌 Une mutation somatique est transmise aux cellules filles du clone issu de la cellule mutée, mais pas à la descendance de l’individu.

📌 Une mutation germinale peut être transmise à un descendant si le gamète porteur participe à la fécondation ; elle est alors présente dans toutes les cellules du nouvel individu.

• Les mutations ponctuelles sont à l’origine de la diversité des allèles et contribuent ainsi à la diversité génétique des individus au sein des populations.

Compléments

• Dans l’exemple du trio, l’allèle 1 de l’enfant porte une substitution de T par G en position 149, absente des deux allèles de chacun des parents ; cette mutation de novo est germinale et s’est produite chez l’un des parents.

• Les mutations peuvent avoir les effets suivants :

  • Être sans effet
  • Entraîner la mort cellulaire
  • Favoriser un cancer
  • Créer un nouvel allèle associé à une maladie génétique
  • Créer un nouvel allèle associé à un nouveau caractère

• Le nombre de divisions nécessaires à la production des ovules est de 24, tandis que celui des spermatozoïdes passe de 480 à 20 ans à 1170 à 50 ans.

• Le taux de mutations d’origine paternelle augmente avec l’âge des parents, alors que celui d’origine maternelle reste constant.

• Les mutations de novo sont plus souvent d’origine paternelle, car les spermatozoïdes proviennent de davantage de divisions que les ovules et accumulent ainsi plus de mutations ; leur fréquence augmente avec l’âge paternel.

💡 Astuce mémo

Somatique : clone ; germinale : transmission possible à la descendance

📖 6. Étapes et prévention des cancers

🔑 Notions clés & Définitions

• Cancérisation : Ensemble des étapes menant au développement d’un cancer à partir d’une cellule saine.
• Métastase : Tumeur secondaire formée lorsque des cellules cancéreuses quittent la tumeur primaire, migrent par la circulation sanguine et se fixent dans un autre organe.

★ À maîtriser

• 🔄 Les premières étapes de la cancérisation sont :

  1. Mutations somatiques de gènes régulant le cycle cellulaire
  2. Multiplication de la cellule mutée et formation d’une tumeur bénigne
  3. Accumulation de mutations et formation de cellules cancéreuses immortelles et prolifératives
  4. Transformation de la tumeur en tumeur maligne

• Les mesures de prévention comprennent :

  • Lutte contre le tabagisme
  • Lutte contre l’alcoolisme
  • Lutte contre la surexposition aux UV
  • Lutte contre une mauvaise alimentation
  • Vaccination contre les agents pathogènes à l’origine de cancers
  • Contrôles réguliers, notamment pour les cancers du col de l’utérus et du sein

Compléments

• Le gène p53 intervient dans la correction des erreurs de réplication, l’apoptose et l’arrêt du cycle cellulaire.

• La vascularisation permet à la tumeur maligne de grossir et peut compromettre la fonction de l’organe atteint.

• Les causes citées selon les cancers comprennent :

  • Mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 pour 10 % des cancers du sein
  • Tabac
  • Alcool
  • Exposition aux UV
  • Peau claire
  • Antécédents familiaux
  • Nombreux grains de beauté
  • Helicobacter pylori
  • Virus des hépatites B et C ou papillomavirus

• Pour les cancers du sein hormono-dépendants, l’influence des facteurs environnementaux est modérée et 90 % des cas n’ont pas de cause connue.

• Les traitements cités comprennent :

  • Radiothérapie
  • Chimiothérapie
  • Chirurgie
  • Immunothérapie par vaccins thérapeutiques
  • Immunothérapie par anticorps monoclonaux
  • Thérapie génique

💡 Astuce mémo

Cellule mutée → tumeur bénigne → tumeur maligne → métastase