Fiche de révision : Signalisation cellulaire

📋 Plan du Cours

1. Transduction par seconds messagers
2. Commutation moléculaire
3. Récepteurs couplés aux protéines G
4. Effecteurs des protéines G
5. Récepteurs couplés à une enzyme
6. Voie EGF et cancers
7. Activation du récepteur EGF
8. Sites d’ancrage des récepteurs tyrosine kinase
9. Mécanismes de désensibilisation
10. Désensibilisation homologue et hétérologue
11. Voies principales de signalisation

📖 1. Transduction par seconds messagers

🔑 Notions clés & Définitions

• Transduction par seconds messagers : Correspond à l’activation de messagers intracellulaires par l’interaction entre un ligand extracellulaire et son récepteur membranaire, ce qui amplifie la stimulation cellulaire.

📝 Points essentiels

• Les seconds messagers sont de petites molécules intracellulaires synthétisées ou libérées après la fixation du premier messager sur son récepteur.

• Les principaux seconds messagers sont:

  • l’AMPc
  • le GMPc
  • l’IP3
  • le DAG
  • le Ca2+

💡 Astuce mémo

Ligand → récepteur → second messager → amplification

📖 2. Commutation moléculaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Commutateur moléculaire : Protéine de signalisation intracellulaire qui existe sous deux états, actif ON et inactif OFF.

★ À maîtriser

• Les protéines liant le GTP sont activées par échange du GDP contre du GTP puis inactivées par hydrolyse du GTP en GDP.

Compléments

• Les protéines activées par phosphorylation sont activées par une kinase qui transfère un phosphate issu de l’ATP, puis inactivées par une phosphatase qui retire ce phosphate.

💡 Astuce mémo

GTP lié = ON, GDP lié = OFF

📖 3. Récepteurs couplés aux protéines G

🔑 Notions clés & Définitions

• Protéine G hétérotrimérique : Composée des sous-unités α, β et γ, les sous-unités β et γ formant un dimère indissociable et la sous-unité α possédant une activité GTPasique.

📝 Points essentiels

• Les récepteurs couplés à une protéine G possèdent tous 7 domaines transmembranaires, un site extracellulaire de liaison du ligand et un site intracellulaire de liaison à la protéine G.

• Après fixation du ligand, le RCPG recrute la protéine G, provoque l’échange du GDP contre du GTP sur Gα, puis Gα-GTP et Gβγ activés se séparent et stimulent des effecteurs.

💡 Astuce mémo

GDP → GTP → dissociation → effecteurs → GDP

📖 4. Effecteurs des protéines G

★ À maîtriser

📌 Les effecteurs primaires des protéines G sont soit des canaux ioniques, soit des enzymes membranaires qui produisent ou libèrent des seconds messagers.

• La protéine Gs active l’adénylate cyclase et augmente la production d’AMPc, tandis que Gi inhibe l’adénylate cyclase et diminue la production d’AMPc.

• La protéine Gq active la phospholipase C, qui hydrolyse le PIP2 en IP3 et DAG.

• Dans le récepteur muscarinique M2 cardiaque, l’acétylcholine active Go, dont le complexe Gβγ ouvre un canal K+, provoquant une hyperpolarisation et une diminution de la fréquence cardiaque.

• Dans la voie Gs, l’AMPc active la PKA, une protéine composée de 2 sous-unités régulatrices et de 2 sous-unités catalytiques.

• Dans les bâtonnets, la lumière active la rhodopsine, transforme le cis-rétinal en trans-rétinal, active la transducine et la phosphodiestérase, dégrade le GMPc, ferme les canaux Na+ et hyperpolarise la cellule.

Compléments

• La protéine Gt active la GMPc phosphodiestérase et diminue le taux de GMPc, tandis que Go ouvre les canaux potassiques et provoque la sortie de K+ de la cellule.

• Dans le choléra, Vibrio cholerae bloque l’activité GTPasique de Gαs, maintenant Gαs activée et augmentant la production d’AMPc, ce qui provoque un déséquilibre ionique, une diarrhée et une déshydratation.

💡 Astuce mémo

Gs stimule l’AMPc, Gi l’inhibe, Gq produit IP3/DAG

📖 5. Récepteurs couplés à une enzyme

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur couplé à une enzyme : Protéine membranaire qui agit comme une enzyme ou forme un complexe avec une enzyme pour transmettre un signal par une réaction catalytique.

📝 Points essentiels

• Les récepteurs couplés à une enzyme participent notamment à la croissance, la prolifération, la différenciation et la survie cellulaires.

• Les quatre classes sont:

  • les récepteurs à activité tyrosine kinase
  • les récepteurs associés à une sérine-thréonine kinase
  • les récepteurs associés à une phosphatase
  • les récepteurs à activité guanylate cyclase

• La fixation d’un ligand à un RTK rapproche deux monomères, provoque leur dimérisation et leur autophosphorylation sur des tyrosines, créant des sites d’amarrage pour des protéines de signalisation.

💡 Astuce mémo

Ligand → dimérisation → phosphorylation → signalisation

📖 6. Voie EGF et cancers

🔑 Notions clés & Définitions

• Proto-oncogène : Gène normal qui participe à la régulation de la croissance et de la division cellulaire, mais qui peut devenir un oncogène après mutation.

★ À maîtriser

• Dans la voie EGF/EGFR/Ras/MAP-kinases, EGF active EGFR, Grb2 recrute Sos, Sos échange le GDP de Ras contre du GTP, puis Ras-GTP active successivement Raf-1, MEK et MAPK.

• Dans certains cancers, Ras est activée de manière constitutive même en l’absence de stimulation d’EGFR par EGF, ce qui entraîne une prolifération incontrôlée.

Compléments

• Les stratégies thérapeutiques ciblent: la sécrétion du ligand EGF, la fixation d’EGF sur EGFR par des anticorps bloquants, l’activité tyrosine kinase d’EGFR, l’ancrage membranaire de Ras-GTP, l’activité GTPasique de Ras

💡 Astuce mémo

EGF → EGFR → Ras → MAP-kinases → expression génique

📖 7. Activation du récepteur EGF

📝 Points essentiels

• La liaison de l’EGF provoque un changement de conformation qui favorise la dimérisation des domaines extracellulaires du récepteur EGF.

• Dans le dimère du récepteur EGF, un domaine kinase activateur pousse contre un domaine kinase receveur, ce qui induit le changement de conformation activant le domaine receveur.

• Le domaine receveur actif phosphoryle plusieurs tyrosines des queues C-terminales des deux récepteurs, créant des sites d’ancrage pour des protéines de signalisation intracellulaire.

💡 Astuce mémo

EGF → dimérisation → activateur/receveur → phosphorylation

📖 8. Sites d’ancrage des récepteurs tyrosine kinase

🔑 Notions clés & Définitions

• Sites d’ancrage phosphorylés : Les sites d’ancrage phosphorylés sont des régions des parties cytosoliques des récepteurs tyrosine kinase, souvent situées dans des zones désordonnées extérieures au domaine kinase, qui fixent des protéines de signalisation.

★ À maîtriser

📌 Chaque protéine de signalisation reconnaît un site phosphorylé particulier grâce à un domaine de liaison à la phosphotyrosine qui identifie la tyrosine phosphorylée et les caractéristiques voisines de la chaîne polypeptidique.

• La phospholipase C-γ activée par un récepteur tyrosine kinase déclenche la voie des phospholipides à l’inositol, augmente le calcium cytosolique et active la PKC.

Compléments

• La fixation d’une protéine de signalisation à un récepteur tyrosine kinase activé peut suffire à l’activer en provoquant un changement de conformation ou en la rapprochant de la protéine suivante de la voie.

• Les récepteurs de l’insuline et de l’IGF1 utilisent la protéine d’ancrage IRS1, qui est phosphorylée sur plusieurs sites et crée davantage de sites d’ancrage que le récepteur seul.

💡 Astuce mémo

Phosphorylation → sites d’ancrage → complexe de signalisation

📖 9. Mécanismes de désensibilisation

★ À maîtriser

• La quantité de ligands disponibles peut être contrôlée par endocytose ou recapture des ligands, ainsi que par leur dégradation.

• L’acétylcholinestérase dégrade l’acétylcholine libérée dans la fente synaptique en acétate et en choline inactives, ce qui réduit la quantité d’acétylcholine disponible et la neurotransmission.

• Lors d’une séquestration, le couple ligand-récepteur est endocyté puis temporairement retenu dans les endosomes avant un éventuel recyclage vers la membrane plasmique, ce qui produit une désensibilisation réversible.

• Lors d’une dégradation du récepteur, le couple ligand-récepteur est endocyté puis dégradé par les lysosomes, ce qui produit une désensibilisation irréversible.

Compléments

📌 La synthèse de nouveaux récepteurs membranaires ou nucléaires constitue une régulation positive appelée up-regulation.

💡 Astuce mémo

Séquestration réversible, dégradation irréversible

📖 10. Désensibilisation homologue et hétérologue

🔑 Notions clés & Définitions

• Désensibilisation homologue : La désensibilisation homologue agit uniquement sur le récepteur membranaire stimulé.
• Désensibilisation hétérologue : La désensibilisation hétérologue agit sur plusieurs récepteurs membranaires, qu’ils soient stimulés ou non, notamment par la synthèse et l’activation de protéines inhibitrices.

📝 Points essentiels

• La désensibilisation homologue peut inactiver le récepteur peu après son activation, inactiver une protéine de signalisation en aval ou produire et activer des protéines inhibitrices bloquant la transduction du signal.

📌 Une phosphorylation peut être activatrice ou inhibitrice selon la protéine concernée.

📌 Les protéines G sont activées par l’échange GDP → GTP et peuvent être inactivées par la phosphorylation de certains résidus.

💡 Astuce mémo

Homologue : un récepteur stimulé ; hétérologue : plusieurs récepteurs

📖 11. Voies principales de signalisation

★ À maîtriser

• La phospholipase C peut être activée par un récepteur couplé à une protéine Gq ou par un récepteur couplé à une tyrosine kinase.

• Dans la voie présentée, la PLC transforme le PIP2 en IP3 et DAG, ce qui permet l’augmentation du calcium cytosolique et l’activation de la PKC.

Compléments

• Les récepteurs ionotropes agissent par des canaux ioniques, tandis que les récepteurs métabotropes et les récepteurs couplés à une enzyme activent des voies de signalisation intracellulaire.

• La voie comporte notamment les médiateurs suivants:

  • AMPc
  • GMPc
  • calcium
  • calmoduline
  • kinases
  • PLC

📊 Tableaux de synthèse

Spécificité des protéines G