Fiche de révision : Variations génomiques et conséquences

📋 Plan du Cours

1. Origine des variations génomiques
2. Origine somatique et constitutionnelle
3. Types de variations génomiques
4. Code génétique et traduction
5. Indels et cadre de lecture
6. Conséquences des SNV
7. Expansions de répétitions
8. Variants structuraux et effets
9. Codons STOP et dégradation NMD

📖 1. Origine des variations génomiques

★ À maîtriser

• Les principales causes comprennent: les erreurs d’incorporation des ADN polymérases, les substitutions nucléotidiques, les insertions ou délétions, les expansions ou contractions de microsatellites, les réparations incorrectes des lésions de l’ADN

Compléments

• Le nombre de variations somatiques augmente avec l’âge, notamment en raison de l’augmentation du nombre de mitoses, et il est particulièrement élevé dans les cellules à forte activité mitotique comme les cellules souches germinales.

• Les agents mutagènes, notamment les toxiques et les rayonnements ultraviolets, peuvent augmenter le nombre de variations somatiques.

💡 Astuce mémo

Erreur de réplication ou de réparation → variation génomique

📖 2. Origine somatique et constitutionnelle

🔑 Notions clés & Définitions

• Variation constitutionnelle : présente dans toutes les cellules de l’organisme, qui est homogène pour cette variation
• Variation somatique : présente dans une sous-population cellulaire et peut entraîner un mosaïcisme, c’est-à-dire l’existence de lignées cellulaires ayant des informations génétiques différentes

★ À maîtriser

📌 Une variation génétique héritée est retrouvée chez au moins un parent, tandis qu’une variation de novo n’est retrouvée chez aucun parent après un test génétique sanguin.

Compléments

• Une variation de novo peut apparaître lors de la première division mitotique du zygote ou dans une cellule souche germinale parentale, puis être transmise par le spermatozoïde ou l’ovocyte et produire un fœtus homogène pour cette variation.

💡 Astuce mémo

Constitutionnelle partout, somatique seulement dans une sous-population

📖 3. Types de variations génomiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Single Nucleotide Variant : le remplacement d’un des quatre nucléotides A, T, C ou G par l’un des trois autres nucléotides

★ À maîtriser

• Les principales catégories sont:
  • les Single Nucleotide Variants
  • les insertions ou délétions de petite taille
  • les expansions de triplets
  • les variants structuraux
  • les éléments mobiles

📌 Une transition remplace une purine par une purine ou une pyrimidine par une pyrimidine, tandis qu’une transversion remplace une purine par une pyrimidine ou l’inverse.

Compléments

• Un génome humain contient environ 4 à 5 millions de Single Nucleotide Variants.

📖 4. Code génétique et traduction

🔑 Notions clés & Définitions

• Codon : un groupe de 3 nucléotides consécutifs lu par le ribosome sur l’ARN messager

📝 Points essentiels

• Les codons sont non chevauchants et l’ARN messager est lu codon par codon par le ribosome, qui assemble la chaîne peptidique.

• Le code génétique comporte 64 codons possibles pour 20 acides aminés différents et est donc redondant.

💡 Astuce mémo

3–64–20 : codon de 3 nucléotides, 64 codons, 20 acides aminés

📖 5. Indels et cadre de lecture

★ À maîtriser

📌 Lorsqu’une insertion ou une délétion concerne un nombre de nucléotides multiple de 3, le cadre de lecture est conservé et un ou plusieurs acides aminés sont ajoutés ou supprimés.

📌 Lorsqu’une insertion ou une délétion concerne un nombre de nucléotides qui n’est pas un multiple de 3, elle provoque un décalage du cadre de lecture appelé frameshift, qui mène souvent à un codon STOP prématuré.

Compléments

• Une insertion ou une délétion d’un codon de trois paires de bases modifie la séquence d’acides aminés sans provoquer de décalage du cadre de lecture.

💡 Astuce mémo

Multiple de 3 : cadre conservé ; non-multiple de 3 : frameshift

📖 6. Conséquences des SNV

★ À maîtriser

📌 Dans un exon, un SNV peut être synonyme sans changement d’acide aminé, faux-sens avec changement d’acide aminé ou non-sens en remplaçant le codon par un codon STOP.

📌 Dans un intron, un SNV du site donneur canonique GT, du site accepteur canonique AG ou d’un site cryptique profond peut modifier l’épissage.

Compléments

📌 Un SNV situé dans les premiers ou derniers nucléotides d’un exon peut perturber l’épissage.

• Un SNV situé dans une région régulatrice, un promoteur, un enhancer, un silencer, une frontière de TAD ou un gène non codant peut modifier la régulation ou la production d’ARN fonctionnels.

💡 Astuce mémo

Synonyme → faux-sens → non-sens

📖 7. Expansions de répétitions

★ À maîtriser

📌 Les conséquences d’une expansion de triplets ou de microsatellites dépendent du nombre de répétitions ajoutées et de sa localisation dans le gène.

• Les répétitions de triplets peuvent former des structures en épingle à cheveux pendant la réplication, et leur formation sur le brin néosynthétisé ou sur le brin matrice conduit respectivement à une expansion ou à une contraction des répétitions.

Compléments

• Les expansions de répétitions peuvent entraîner une perte de fonction du gène, un gain de fonction d’un ARN répétitif, un gain ou une perte de fonction d’une protéine répétitive, ou des effets combinés sur l’ARN et la protéine.

💡 Astuce mémo

Épingle à cheveux → expansion ou contraction des répétitions

📖 8. Variants structuraux et effets

🔑 Notions clés & Définitions

• Variant structural : un remaniement ou réarrangement d’un segment chromosomique de taille supérieure à 50 pb

★ À maîtriser

📌 Un variant structural équilibré ne produit ni gain ni perte de matériel chromosomique et peut correspondre à une inversion, une translocation ou une insertion, tandis qu’un variant déséquilibré entraîne un gain et/ou une perte de matériel.

• Les CNV sont des variants structuraux déséquilibrés correspondant notamment à des délétions, duplications ou triplications de segments chromosomiques.

• Une aneuploïdie correspond à un nombre total de chromosomes qui n’est pas un multiple de 46, comme la trisomie 21 ou la monosomie 45,X du syndrome de Turner.

Compléments

• Les variants structuraux peuvent résulter d’erreurs de réparation des cassures double brin par NHEJ ou FoSTeS/MMBIR, d’erreurs de réplication ou de recombinaisons méiotiques non alléliques par NAHR impliquant des duplications segmentaires.

• La translocation t(9;22) peut créer le gène de fusion BCR-ABL et provoquer une leucémie myéloïde chronique.

💡 Astuce mémo

Équilibré : pas de gain/perte ; déséquilibré : gain et/ou perte

📖 9. Codons STOP et dégradation NMD

★ À maîtriser

• Lors de l’épissage, des complexes EJC sont déposés aux jonctions exon-exon, puis le premier ribosome les décroche pendant la synthèse protéique.

📌 Un codon STOP prématuré situé dans le dernier exon ou à la fin de l’avant-dernier exon permet la production d’une protéine tronquée en C-terminal, car tous les EJC ont été décrochés.

📌 Un codon STOP prématuré situé trop tôt laisse des EJC non décrochés et déclenche le Nonsense-Mediated mRNA Decay, qui dégrade l’ARNm et empêche la synthèse protéique à partir de ce transcrit.

Compléments

• La dégradation NMD d’un transcrit portant un STOP prématuré peut avoir le même effet fonctionnel qu’une délétion complète du gène.

💡 Astuce mémo

EJC déposés → ribosome les décroche → NMD ou protéine tronquée

📊 Tableaux de synthèse

Principales conséquences des SNV exoniques