Fiche de révision : Antibiotiques et résistances bactériennes

📋 Plan du Cours

1. Enjeux et classification des antibiotiques
2. Antibiogramme et catégories de souches
3. Bactéricide et associations antibiotiques
4. Mécanismes et origines des résistances
5. Décider et conduire une antibiothérapie
6. Paroi bactérienne et bêta-lactamines
7. Résistances aux bêta-lactamines
8. Glycopeptides et autres antibiotiques pariétaux
9. Quinolones et rifampicine
10. Autres familles antibiotiques

📖 1. Enjeux et classification des antibiotiques

★ À maîtriser

• L’usage large et inadapté des antibiotiques a favorisé l’apparition de résistances et la perte d’efficacité thérapeutique.

• Les antibiotiques se répartissent selon quatre mécanismes : inhibition de la synthèse de la paroi, inhibition de la synthèse protéique, inhibition de la synthèse des acides nucléiques ou action sur d’autres cibles, notamment la membrane plasmique.

Compléments

• L’histoire des antibiotiques utilisés massivement commence dans les années 1940, lorsque les pénicillines deviennent la première classe largement employée.

• Les pays qui consomment le plus d’antibiotiques sont aussi ceux où les résistances aux antibiotiques sont les plus importantes.

• Environ 7 % des antibiotiques sont prescrits dans les établissements de santé, la majorité des prescriptions ayant lieu en ville.

• Les familles inhibant la synthèse protéique sont :

  • les cyclines
  • les aminosides
  • les phénicolés
  • les macrolides et apparentés
  • l’acide fusidique
  • les oxazolidinones

📖 2. Antibiogramme et catégories de souches

🔑 Notions clés & Définitions

• Souche résistante : Présente une forte probabilité d’échec thérapeutique, même lorsque son exposition à l’antibiotique est élevée.

★ À maîtriser

📌 Une souche sensible (S) présente une probabilité élevée de succès thérapeutique avec la posologie recommandée, tandis qu’une souche intermédiaire (I), dite sensible à forte exposition, nécessite une posologie élevée ou une concentration naturellement importante au site infectieux.

• L’antibiogramme mesure la concentration minimale inhibitrice (CMI), puis la compare aux concentrations critiques propres à l’antibiotique pour classer la souche.

📌 Si la CMI est supérieure à C, la souche est résistante ; si elle est inférieure à c, elle est sensible ; si elle se situe entre c et C, elle est intermédiaire et nécessite une adaptation de posologie.

Compléments

• Les concentrations critiques reposent sur des paramètres :

  • microbiologiques
  • pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
  • cliniques

• La croissance bactérienne nécessaire à la lecture d’un antibiogramme devient visible après environ 24 heures, et l’antibiogramme peut être obtenu environ 48 heures après le prélèvement.

💡 Astuce mémo

S à dose standard, I à forte exposition, R malgré une forte exposition

📖 3. Bactéricide et associations antibiotiques

★ À maîtriser

• Une activité bactéricide concentration-dépendante augmente avec la concentration d’antibiotique et conduit à privilégier une dose importante administrée en une fois.

• Une activité bactéricide temps-dépendante augmente avec la durée d’exposition au-delà d’une concentration seuil et justifie des administrations répétées ou une perfusion continue.

• La synergie correspond à un effet associé supérieur à la somme des effets séparés, l’addition à un effet égal à cette somme, l’indifférence à l’absence d’effet d’un antibiotique sur l’autre et l’antagonisme à une diminution d’activité.

• Les associations antibiotiques visent à :

  • obtenir une synergie
  • élargir le spectre en urgence
  • prévenir l’émergence de mutants résistants

Compléments

• L’association de deux antibiotiques à mécanismes d’action différents rend la probabilité d’un double mutant résistant égale au produit des probabilités de mutation propres à chacun.

• Chez Mycobacterium tuberculosis, les fréquences indiquées sont de 10⁻⁶ pour un mutant résistant à l’isoniazide, de 10⁻⁸ pour un mutant résistant à la rifampicine et de 10⁻¹⁴ pour un double mutant résistant aux deux.

💡 Astuce mémo

Concentration : pic élevé ; temps : exposition prolongée

📖 4. Mécanismes et origines des résistances

★ À maîtriser

• Les mécanismes de résistance comprennent : les pompes d’efflux, l’imperméabilité membranaire, la sécrétion d’enzymes inactivant l’antibiotique, la modification de la cible bactérienne

📌 La résistance naturelle est commune aux souches d’une même espèce et correspond au phénotype sauvage, tandis que la résistance acquise concerne certaines souches après une modification génétique.

• Une résistance acquise peut résulter d’une mutation d’un gène chromosomique ou de l’acquisition de gènes étrangers portés notamment par des plasmides ou des transposons.

Compléments

• Les glycopeptides sont naturellement inactifs sur les bactéries à Gram négatif, tandis que certaines souches de bactéries à Gram positif peuvent acquérir une résistance aux glycopeptides.

• L’antibiogramme et les études épidémiologiques permettent de renseigner les résistances acquises.

📖 5. Décider et conduire une antibiothérapie

★ À maîtriser

• Le choix d’un antibiotique doit intégrer l’hôte, la bactérie et l’antibiotique, ainsi que leurs interactions et la balance bénéfice-risque.

📌 La fièvre seule ne prouve pas une infection bactérienne et un antibiotique n’est pas indiqué pour une infection virale, sauf risque de surinfection.

📌 Un prélèvement bactériologique préalable n’est pas systématique, mais il est utile notamment lors d’infections récidivantes ; en cas de purpura fulminans, il ne doit pas retarder l’antibiothérapie urgente.

• Une antibiothérapie peut commencer de façon probabiliste, puis être documentée et réévaluée à 48–72 heures selon le prélèvement, le germe isolé et l’antibiogramme.

Compléments

• Les tests diagnostiques rapides, notamment pour distinguer une angine bactérienne d’une angine virale, contribuent à réduire les prescriptions d’antibiotiques et les résistances.

• Le drainage chirurgical d’un site infectieux, lorsqu’il est possible, réduit l’inoculum bactérien et peut améliorer l’efficacité de l’antibiothérapie.

💡 Astuce mémo

Diagnostiquer, prélever si possible, choisir, réévaluer à 48–72 h

📖 6. Paroi bactérienne et bêta-lactamines

★ À maîtriser

• Les bactéries à Gram positif possèdent une paroi constituée de peptidoglycane, tandis que les bactéries à Gram négatif possèdent une membrane externe contenant notamment des LPS et des porines, qui constitue une barrière de perméabilité.

• 🔄 La synthèse du peptidoglycane se déroule en trois étapes :

  1. synthèse cytoplasmique des précurseurs
  2. traversée de la membrane cytoplasmique
  3. polymérisation externe par les PLP

• Les bêta-lactamines se fixent de manière covalente aux PLP, bloquent la dernière étape de synthèse du peptidoglycane et provoquent la destruction de la paroi bactérienne.

• Les bêta-lactamines sont bactéricides, agissent sur les bactéries en phase de croissance et ont une activité temps-dépendante.

Compléments

• Les bêta-lactamines comprennent :

  • les pénicillines
  • les céphalosporines
  • les carbapénèmes
  • les monobactames

• Les bêta-lactamines sont éliminées essentiellement par voie urinaire et leur diffusion méningée est généralement médiocre, même si certaines aminopénicillines et céphalosporines de troisième génération sont utilisées dans les méningites.

📖 7. Résistances aux bêta-lactamines

★ À maîtriser

• Les bêta-lactamases inactivent les bêta-lactamines en ouvrant leur cycle bêta-lactame ; les pénicillinases touchent plutôt les pénicillines, les céphalosporinases plutôt les céphalosporines et les carbapénémases notamment les carbapénèmes.

📌 Une BLSE confère une résistance étendue à plusieurs bêta-lactamines, tandis qu’une carbapénémase rend la souche résistante aux carbapénèmes et correspond à une BHRe dans le cours.

📌 Les carbapénèmes sont réservés aux situations où aucune alternative n’est possible et doivent être réévalués à 72 heures afin d’envisager une désescalade.

Compléments

• Les inhibiteurs de bêta-lactamases cités sont :

  • l’acide clavulanique
  • le sulbactam
  • le tazobactam

• Les facteurs de risque cités sont : un traitement par amoxicilline-acide clavulanique, C2G, C3G ou fluoroquinolone dans les trois derniers mois, un voyage en zone d’endémie EBLSE dans les trois derniers mois, une hospitalisation en long séjour avec sonde vésicale à demeure ou gastrostomie

• La fermeture ou la modification des porines peut empêcher l’entrée des antibiotiques ; chez Pseudomonas aeruginosa, la modification de la porine D2 peut entraîner une résistance isolée à l’imipénème.

💡 Astuce mémo

BLSE : résistance étendue ; carbapénémase : résistance aux carbapénèmes

📖 8. Glycopeptides et autres antibiotiques pariétaux

★ À maîtriser

• Les glycopeptides, notamment la vancomycine et la teicoplanine, ont un spectre étroit actif sur les bactéries à Gram positif et sont utilisés notamment contre les infections sévères à SARM.

• Les glycopeptides masquent l’extrémité D-alanine-D-alanine des précurseurs du peptidoglycane, bloquant sa polymérisation et la croissance bactérienne.

• La résistance des entérocoques aux glycopeptides peut résulter du remplacement de la cible D-alanine-D-alanine par D-alanine-D-lactate, qui empêche la fixation de la vancomycine.

Compléments

📌 La vancomycine est principalement administrée par voie intraveineuse, mais peut être donnée par voie orale pour traiter une colite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile.

• Les glycopeptides ont une activité temps-dépendante, une action bactéricide lente et nécessitent une surveillance de la fonction rénale et des concentrations sériques.

• La fosfomycine inhibe une enzyme impliquée au début de la synthèse des précurseurs du peptidoglycane et sa forme orale est utilisée en monodose pour les cystites simples de la femme.

📖 9. Quinolones et rifampicine

★ À maîtriser

• Les quinolones inhibent l’ADN gyrase et la topoisomérase IV, perturbent la réplication de l’ADN et entraînent rapidement la mort bactérienne.

📌 Les fluoroquinolones anciennes ont un spectre large mais pas d’activité sur les streptocoques, les entérocoques et les bactéries anaérobies, tandis que la lévofloxacine et la moxifloxacine ont aussi une activité sur les streptocoques et les anaérobies.

📌 Il faut éviter une prescription probabiliste de fluoroquinolone chez un patient ayant reçu une quinolone dans les six derniers mois, et les fluoroquinolones sont indiquées notamment dans certaines pyélonéphrites, infections urinaires masculines et infections ostéoarticulaires documentées.

• La rifampicine inhibe la transcription en se fixant sur la sous-unité bêta de l’ARN polymérase et exerce une activité bactéricide, particulièrement efficace sur les bactéries à Gram positif.

Compléments

• Les fluoroquinolones ont une excellente biodisponibilité orale et une bonne diffusion tissulaire, notamment dans l’os et la prostate ; leur activité bactéricide est concentration-dépendante.

• Les effets indésirables des fluoroquinolones comprennent :

  • les troubles digestifs
  • la photosensibilisation
  • les tendinopathies
  • les troubles neuropsychiques
  • l’allongement de l’intervalle QT
  • les hépatites

• La rifampicine est un antituberculeux majeur, est utilisée en prophylaxie des méningites à méningocoques et induit le cytochrome P450, ce qui entraîne de nombreuses interactions médicamenteuses.

📖 10. Autres familles antibiotiques

📝 Points essentiels

• La daptomycine est un lipopeptide actif sur les bactéries à Gram positif qui se fixe à la membrane cytoplasmique de façon calcium-dépendante et provoque une fuite ionique conduisant à la mort cellulaire.

📌 La daptomycine est utilisée dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, mais elle est inefficace dans les pneumopathies.

• Les polymyxines, dont la colistine, ont un spectre étroit dirigé contre les bacilles à Gram négatif, à l’exception de Proteus, Providencia, Serratia et Bacteroides, et sont très toxiques.