Fiche de révision : Anticoagulants cardiovasculaires

📋 Plan du Cours

1. Hémostase et classes anticoagulantes
2. Héparines : actions et indications
3. Héparines : posologie et pharmacocinétique
4. Héparines : risques et surveillance
5. Héparinoïdes : danaparoïde et fondaparinux
6. AVK : mécanisme et utilisations
7. AVK : posologie et surveillance INR
8. AVK : risques et relais héparinique
9. Anticoagulants oraux directs
10. AOD : indications et modalités pratiques

📖 1. Hémostase et classes anticoagulantes

🔑 Notions clés & Définitions

• Hémostase : Ensemble des mécanismes aboutissant à la formation du clou plaquettaire.

★ À maîtriser

• L’hémostase repose sur trois systèmes physiologiques en équilibre dynamique :
  • l’hémostase primaire avec les plaquettes sanguines
  • la coagulation
  • la fibrinolyse

📌 Les antiagrégants plaquettaires empêchent l’agrégation plaquettaire, les anticoagulants inhibent la coagulation et les fibrinolytiques dissolvent les caillots formés.

• Les anticoagulants indirects comprennent les héparines et les héparinoïdes, tandis que les AVK bloquent les facteurs dépendants de la vitamine K et que les anticoagulants directs ciblent la thrombine ou le facteur Xa.

Compléments

• La coagulation conduit à la formation d’un caillot de fibrine par activation de la thrombine et conversion du fibrinogène en fibrine.

📖 2. Héparines : actions et indications

★ À maîtriser

📌 Les héparines comprennent l’héparine non fractionnée (HNF) et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), qui sont des héparines fractionnées.

• Les héparines sont utilisées en traitement curatif des maladies veineuses thromboemboliques et du syndrome coronarien aigu, ainsi qu’en prévention des accidents thromboemboliques veineux.

Compléments

• Les HBPM commercialisées citées sont : la daltéparine sodique (Fragmine), l’énoxaparine sodique (Lovenox), la tinzaparine sodique (Innohep), la nadroparine calcique (Fraxiparine, Fraxodi)

• Les fragments d’HBPM sont homogènes en poids et en activité, et leur activité anti-Xa est majoritaire, de 2 à 5 fois supérieure à l’activité antithrombine.

📌 La maladie veineuse thromboembolique regroupe la thrombose veineuse profonde, aussi appelée phlébite, et l’embolie pulmonaire, tandis que le syndrome coronarien aigu regroupe l’infarctus du myocarde et l’angor instable.

📖 3. Héparines : posologie et pharmacocinétique

★ À maîtriser

• L’héparine sodique est administrée par voie intraveineuse et son action dure 3 heures, tandis que l’héparine calcique est administrée par voie sous-cutanée et agit 8 à 12 heures.

• L’activité anti-Xa cible est de 0,6 à 0,8 U/ml en traitement curatif et de 0,2 à 0,8 U/ml en traitement préventif.

Compléments

📌 Les héparines ne sont pas résorbées par voie digestive et sont administrées par voie IV ou SC, tandis que les HBPM sont administrées par voie SC.

• La demi-vie de l’HNF est de 30 minutes à 5 heures, tandis que celle des HBPM est de 3 à 6 heures.

• Les héparines sont éliminées par voie endothéliale et macrophagique, et les HBPM sont également éliminées par voie urinaire.

📖 4. Héparines : risques et surveillance

★ À maîtriser

• Les principaux effets indésirables des héparines sont : l’hémorragie, la thrombopénie, les allergies, les hématomes au point d’injection, l’ostéoporose lors de traitements prolongés à fortes posologies, l’hypoéosinophilie, l’hyperkaliémie, notamment en cas d’insuffisance rénale

• La thrombopénie de type I est une agrégation plaquettaire modérée et progressive, généralement bénigne et résolutive, apparaissant du 2e au 5e jour et restant souvent asymptomatique.

• La thrombopénie immuno-allergique de type II est une destruction plaquettaire franche, brutale et grave, apparaissant du 7e au 20e jour, avec un risque de mortalité de 30 % et des embolies artério-veineuses multiples.

• En cas de thrombopénie de type I, l’héparine peut être poursuivie avec un dosage quotidien des plaquettes jusqu’à normalisation, tandis qu’une thrombopénie de type II impose l’arrêt immédiat et définitif de l’héparine.

• La surveillance des héparines comprend une numération plaquettaire régulière et une surveillance biologique en raison de la variabilité importante de réponse, et le sulfate de protamine est un antidote à effet immédiat.

Compléments

• La thrombopénie de type I est fréquente (10 %), tandis que la thrombopénie de type II est rare (1 %).

• Les héparines peuvent provoquer une hémorragie dose-dépendante, dont le risque augmente en association avec un anticoagulant ou un antiagrégant et en cas d’insuffisance rénale.

• Les interactions des héparines à considérer concernent :

  • les autres anticoagulants
  • les antiagrégants
  • les AINS

• Les contre-indications principales des héparines sont : les antécédents de thrombopénie induite par l’héparine ou d’allergie, les maladies hémorragiques, les lésions organiques susceptibles de saigner, les troubles de l’hémostase, l’hypertension artérielle sévère non contrôlée, l’endocardite infectieuse

• Les héparines sont utilisées pendant la grossesse car elles ne traversent pas la barrière fœto-placentaire.

📖 5. Héparinoïdes : danaparoïde et fondaparinux

★ À maîtriser

• Le danaparoïde (Orgaran) est indiqué dans la thrombopénie induite par l’héparine, en traitement curatif de celle-ci et en prévention des MVTE lors d’une chirurgie.

• Le fondaparinux (Arixtra) est un pentasaccharide de synthèse analogue au site actif de l’héparine, à activité uniquement anti-Xa.

• Le fondaparinux est indiqué dans le traitement curatif des TVP aiguës et des embolies pulmonaires aiguës chez l’adulte.

Compléments

• Le danaparoïde exerce une activité anti-Xa par l’antithrombine III ainsi qu’une activité antithrombine.

• Le danaparoïde est administré par voie SC, n’a pas de métabolisme hépatique et est éliminé par voie urinaire.

• Le fondaparinux a une biodisponibilité d’environ 100 % après injection, une demi-vie longue permettant une injection SC quotidienne, et est éliminé par voie rénale sous forme inchangée.

• Le fondaparinux est d’origine synthétique, n’entraîne pas de thrombopénie selon le cours et nécessite moins de surveillance biologique, mais ne peut pas être administré par voie orale.

• Le fondaparinux est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité, de saignement évolutif ou d’insuffisance rénale avec clairance inférieure à 20 ml/min.

📖 6. AVK : mécanisme et utilisations

★ À maîtriser

• Les AVK sont des anticoagulants oraux à action différée, non adaptés aux urgences et utilisés pour des traitements de plus d’une semaine.

• Les AVK inhibent dans le foie la dernière étape de synthèse des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K et n’agissent pas sur les facteurs déjà circulants.

• Les AVK sont utilisés pour : traiter les TVP et les embolies pulmonaires, prévenir les récidives thromboemboliques veineuses, prévenir les événements artériels liés à une cardiopathie emboligène, notamment la fibrillation auriculaire, prévenir les événements artériels liés à un thrombus intracardiaque, prévenir les événements artériels liés à une prothèse valvulaire mécanique

Compléments

• Les AVK cités sont : la warfarine (Coumadine), dérivé coumarinique, l’acénocoumarol (Sintrom, Minisintrom), dérivé coumarinique, la fluindione (Previscan), dérivé de l’indanedione et non utilisée en première intention

• Les AVK sont administrés par voie orale, sont liés à plus de 95 % aux protéines plasmatiques et sont métabolisés par le foie, notamment par le CYP 3A4.

• L’acénocoumarol a une demi-vie de 8 à 11 heures, un délai d’action de 18 à 24 heures et un retour à la normale 2 à 3 jours après l’arrêt.

• La fluindione a une demi-vie de 31 heures, un délai d’action de 24 à 36 heures et un retour à la normale 3 à 4 jours après l’arrêt.

• La warfarine a une demi-vie de 35 à 45 heures, un délai d’action de 36 à 60 heures et un retour à la normale 3 à 4 jours après l’arrêt.

📖 7. AVK : posologie et surveillance INR

🔑 Notions clés & Définitions

• INR : L’INR est un examen sanguin qui évalue l’activité du traitement par AVK en comparant le temps de coagulation du patient à celui d’un sujet non traité ; il vaut 1 chez un sujet non traité et augmente lorsque le temps de coagulation s’allonge.

★ À maîtriser

• Les AVK se prennent en une prise quotidienne, de préférence le soir afin de pouvoir ajuster la dose après les résultats d’INR généralement obtenus le matin.

📌 Une prise oubliée d’AVK peut être rattrapée dans les 8 heures suivant l’heure habituelle ; au-delà, il faut la sauter et reprendre la dose suivante à l’heure habituelle le lendemain.

• La cible d’INR indiquée est de 2 à 3 en prévention primaire ou lors d’un traitement curatif relais par héparine, et de 3 à 4 pour une prothèse valvulaire.

• L’INR est contrôlé tous les 2 à 4 jours jusqu’à sa stabilisation sur deux contrôles successifs, puis après chaque modification de dose et ensuite à intervalles progressivement espacés jusqu’à un mois au maximum.

Compléments

• La réponse aux AVK varie entre les individus et chez un même individu en fonction notamment de la métabolisation et des apports en vitamine K.

• L’INR explore l’action des facteurs I, II, V, VII et X.

📖 8. AVK : risques et relais héparinique

★ À maîtriser

• Le principal effet indésirable des AVK est l’hémorragie, tandis qu’un traitement inefficace expose également à un risque de thrombose grave.

• Lors du relais héparine-AVK, les deux traitements sont chevauchés pendant au moins 5 jours, l’héparine est maintenue à dose thérapeutique, l’INR est contrôlé quotidiennement jusqu’à l’équilibre thérapeutique et l’héparine est arrêtée lorsque l’INR est dans la cible thérapeutique pendant deux jours consécutifs.

Compléments

• Les signes de saignement sous AVK comprennent :

  • les saignements gingivaux ou nasaux
  • l’hémorragie conjonctivale
  • le sang dans les urines
  • les règles anormalement abondantes
  • les hématomes
  • le sang rouge ou les selles noires
  • les vomissements ou crachats sanglants
  • le saignement persistant d’une plaie

• Les signes non visibles pouvant évoquer un saignement interne sont :

  • une fatigue inhabituelle
  • un essoufflement anormal
  • une pâleur
  • un mal de tête
  • un malaise inexpliqué

• Les contre-indications des AVK comprennent : l’allergie, l’insuffisance hépatique sévère, un saignement évolutif cliniquement significatif, un risque hémorragique, la grossesse aux premier et troisième trimestres, l’allaitement, l’aspirine à partir de 500 mg par prise, les AINS pyrazolés, notamment la phénylbutazone, le miconazole, le millepertuis

• Le traitement du surdosage en AVK comprend :

  • l’interruption du traitement
  • l’administration de vitamine K par voie IV
  • l’apport de facteurs de coagulation PPSB
  • la transfusion

• Les aliments cités comme pouvant déséquilibrer un traitement AVK en cas de consommation excessive ou irrégulière sont :

  • les choux frisés
  • les épinards
  • les blettes
  • les endives
  • les brocolis
  • la salade frisée
  • la chicorée

• Les aliments riches en vitamine K doivent être consommés de manière régulière, car les variations importantes d’apports peuvent déséquilibrer le traitement AVK.

📖 9. Anticoagulants oraux directs

★ À maîtriser

📌 Les anticoagulants oraux directs ciblent directement le facteur IIa (dabigatran) ou le facteur Xa (rivaroxaban et apixaban).

📌 Par rapport aux AVK, les AOD ont une action rapide en 2 à 3 heures, une dose fixe, ne nécessitent ni relais héparinique ni surveillance par INR, et sont rapidement éliminés après arrêt.

Compléments

• Le dabigatran est présenté à 75 mg et 110 mg en deux prises quotidiennes, le rivaroxaban à 10, 15 et 20 mg en une prise quotidienne, et l’apixaban à 2,5 et 5 mg en deux prises quotidiennes.

📌 Comme les AVK, les AOD sont administrés par voie orale, présentent des interactions médicamenteuses et exposent à un risque de sous-dosage ou de surdosage.

• Les interactions des AOD impliquent notamment le CYP450 3A4 et la glycoprotéine P (P-gp), et leur utilisation est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale sévère.

📖 10. AOD : indications et modalités pratiques

★ À maîtriser

• Les interactions des xabans avec les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine, la phénytoïne et la carbamazépine, diminuent leur efficacité, tandis que les inhibiteurs comme les macrolides et les antifongiques azolés l’augmentent et accroissent le risque hémorragique.

📌 La surveillance des AOD ne repose pas sur l’INR ; un dosage spécifique peut être réalisé en cas d’hémorragie grave ou de chirurgie urgente.

Compléments

• Pour prévenir les événements thromboemboliques après chirurgie orthopédique, les doses citées sont 220 mg/j de dabigatran, réduits à 150 mg/j après 75 ans ou si la créatinine est de 30 à 49 ml/min, 10 mg/j de rivaroxaban et 2,5 mg deux fois par jour d’apixaban.

• Pour prévenir l’AVC et les embolies systémiques en cas de fibrillation auriculaire, les doses citées sont 150 mg deux fois par jour de dabigatran, réduits à 110 mg deux fois par jour à partir de 80 ans, cette réduction pouvant aussi être envisagée si la clairance de la créatinine est de 30 à 49 ml/min selon le risque hémorragique, 20 mg/j de rivaroxaban, réduit à 15 mg/j si la clairance de la créatinine est de 30 à 49 ml/min, et 5 mg deux fois par jour d’apixaban.

• Pour traiter une TVP ou une embolie pulmonaire, le dabigatran est précédé d’au moins 5 jours de traitement parentéral par HBPM, HNF ou fondaparinux, le rivaroxaban est donné à 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines puis 20 mg/j, et l’apixaban à 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 5 mg deux fois par jour.

• Les effets indésirables des AOD comprennent l’hémorragie, l’anémie et des troubles gastro-intestinaux ; les xabans peuvent aussi provoquer nausées, vertiges, céphalées et hypotension.

• Les contre-indications citées des AOD comprennent : l’hypersensibilité, l’insuffisance rénale sévère, l’insuffisance hépatique ou une maladie du foie à risque de saignement, un saignement évolutif cliniquement significatif, une lésion à risque de saignement majeur, l’association avec un autre anticoagulant hors relais, la grossesse ou l’allaitement, le port d’une prothèse valvulaire cardiaque

• Les inhibiteurs puissants de la P-gp cités avec le dabigatran sont : le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l’itraconazole, la dronédarone

📌 Pour passer d’une héparine à un AOD, le premier comprimé est pris à la place de l’injection suivante, sans chevauchement ni interruption.

📌 Le relais d’un AVK par un AOD est envisagé en cas de difficulté majeure à maintenir l’INR dans la zone thérapeutique ; l’AVK est arrêté et l’INR contrôlé avant l’instauration, au seuil indiqué de 2 pour le dabigatran et de 3 pour le rivaroxaban.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des thrombopénies induites par l’héparine