Fiche de révision : Anticorps monoclonaux thérapeutiques

📋 Plan du Cours

1. Structure et propriétés des anticorps
2. Antigénicité et immunogénicité
3. Sérothérapie et évolution thérapeutique
4. Cibles des anticorps monoclonaux
5. Neutralisation des cibles solubles
6. Antagonisme des récepteurs membranaires
7. Cytotoxicité dépendante des effecteurs
8. Efficacité et administration des anticorps
9. Effets indésirables et surveillance

📖 1. Structure et propriétés des anticorps

★ À maîtriser

• La partie variable de l’anticorps porte le paratope, qui confère la spécificité pour l’antigène.

• La partie constante de l’anticorps porte les fonctions effectrices, notamment l’ADCC et la CDC.

Compléments

• Le fragment Fc peut activer la voie classique du complément et se lier aux récepteurs Fc de certaines cellules pour permettre l’ADCC ou l’opsonisation et la phagocytose.

• La demi-vie des anticorps est de 21 jours, ce qui permet d’espacer les administrations.

💡 Astuce mémo

Le paratope reconnaît ; le fragment Fc recrute les effecteurs.

📖 2. Antigénicité et immunogénicité

🔑 Notions clés & Définitions

• Antigénicité : L’antigénicité est la capacité de se lier spécifiquement à des anticorps produits par les lymphocytes B ou aux récepteurs antigéniques des lymphocytes T, appelés respectivement BCR et TCR.
• Immunogénicité : L’immunogénicité est la capacité d’induire une réponse immunitaire adaptative.

★ À maîtriser

📌 Tous les immunogènes sont des antigènes, mais tous les antigènes ne sont pas de bons immunogènes.

Compléments

• Une adjuvantation peut être nécessaire lors de la vaccination pour augmenter l’immunogénicité de certains antigènes.

📌 Une réponse polyclonale résulte de la production d’anticorps par différents lymphocytes B mémoire, par exemple après une infection, tandis qu’un anticorps monoclonal provient d’un seul clone. - Marston et al, New England Journal of Medicine, 2018

• Immunoglobulines et anticorps sont considérés comme synonymes.

💡 Astuce mémo

Tout immunogène est antigène, mais tout antigène n’est pas immunogène.

📖 3. Sérothérapie et évolution thérapeutique

★ À maîtriser

• 🔄 La sérothérapie historique suivait ces étapes (Von Behring & Kitsato) :
  1. Inoculation de toxines bactériennes à des chevaux
  2. Production d’anticorps polyclonaux dirigés contre les toxines
  3. Administration du sérum aux patients gravement atteints

• 🔄 Les traitements ont évolué selon la séquence :
  1. Sérum animal entier
  2. Immunoglobulines purifiées
  3. Anticorps monoclonaux d’origine animale puis humaine

Compléments

• L’injection de sérum animal entier pouvait provoquer de fortes réactions indésirables, notamment des réactions anaphylactiques et une réponse immunitaire contre les anticorps animaux.

• Viperfav est un immunosérum antivenimeux constitué de fragments F(ab')2 d’immunoglobulines équines.

• ClairYg est un traitement substitutif constitué d’immunoglobulines humaines polyvalentes provenant d’un pool de 5 000 donneurs.

• En 1986, le premier anticorps monoclonal a été approuvé.

• En 1997, le premier anticorps monoclonal chimérique, le rituximab, et le premier anticorps monoclonal humanisé, le daclizumab, ont été introduits.

• Thymoglobulin est un immunosuppresseur constitué d’anticorps polyclonaux de lapin dirigés contre les lymphocytes T.

• En 2021, le domaine thérapeutique des anticorps monoclonaux était en évolution constante, avec de nouveaux anticorps commercialisés chaque année. - Mullard et al, Nature reviews Drug Discovery

💡 Astuce mémo

Sérum animal entier → immunoglobulines purifiées → anticorps monoclonaux.

📖 4. Cibles des anticorps monoclonaux

★ À maîtriser

• Les principales catégories de cibles membranaires sont :

  • Les molécules CD exprimées par les leucocytes
  • Les récepteurs de cytokines solubles ou de facteurs de croissance
  • Les molécules d’adhésion, comme VLA-4

• Les principales catégories de cibles solubles comprennent :

  • Les cytokines, comme TNFα
  • Les facteurs de croissance, comme VEGF
  • Les fractions du complément, comme C5
  • Les anticorps, comme IgE

Compléments

• CD20 est exprimé par les lymphocytes B, tandis que CD3 est exprimé par les lymphocytes T.

• Les anticorps monoclonaux peuvent aussi cibler des protéines d’enveloppe ou des facteurs de virulence de virus, de bactéries et de parasites.

• Les anticorps monoclonaux sont utilisés notamment dans les cancers, les maladies hématologiques et les maladies auto-immunes. - Lu et al, Journal of Biomedical Science, 2020

📖 5. Neutralisation des cibles solubles

🔑 Notions clés & Définitions

• Neutralisation : La neutralisation d’un ligand soluble consiste à empêcher sa liaison au récepteur par encombrement stérique.

★ À maîtriser

• L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique murin-humain anti-TNFα qui diminue l’inflammation et est indiqué notamment dans la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, le psoriasis et la spondylarthrite ankylosante.

Compléments

• Les anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 cités sont :

  • Tixagevimab associé à cilgavimab
  • Bamlanivimab associé à etsesevimab
  • Casirivimab associé à imdevimab
  • Sotrovimab
  • Bebtelovimab

• Les niveaux d’anticorps neutralisants sont décrits comme fortement prédictifs de la protection immunitaire contre l’infection symptomatique par le SARS-CoV-2.

• Des travaux ont étudié les anticorps comme corrélat de protection des vaccins contre la COVID-19.

📖 6. Antagonisme des récepteurs membranaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Antagonisme : La liaison d’un anticorps monoclonal à un récepteur membranaire peut induire un antagonisme qui bloque l’activité du récepteur.

★ À maîtriser

• Le pembrolizumab est un anticorps humanisé anti-PD-1 qui évite l’inhibition des lymphocytes T et est indiqué notamment dans le mélanome, le cancer du poumon et le lymphome de Hodgkin.

Compléments

• La liaison à un récepteur peut induire un antagonisme ou un agonisme.

📖 7. Cytotoxicité dépendante des effecteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Cytotoxicité dépendante des anticorps : La cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) est une fonction effectrice recrutée par l’anticorps monoclonal.
• Cytotoxicité dépendante du complément : La cytotoxicité dépendante du complément (CDC) est une fonction effectrice recrutée par l’anticorps monoclonal.

★ À maîtriser

• Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-CD20 indiqué dans les lymphomes B et certaines maladies auto-immunes avec production importante d’auto-anticorps.

Compléments

• L’ADCP fait partie des fonctions effectrices pouvant être recrutées par les anticorps monoclonaux.

📖 8. Efficacité et administration des anticorps

★ À maîtriser

• L’efficacité dépend notamment :
  • De l’affinité pour l’antigène ciblé
  • De la localisation de l’antigène in vivo
  • De la structure générale et de la capacité à déclencher des fonctions effectrices

📌 Les anticorps monoclonaux étant des protéines, ils ne peuvent pas être pris par voie orale, sauf que cette voie est explorée pour certaines indications intestinales.

Compléments

• Les anticorps monoclonaux peuvent être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée, et certains sont administrables par les deux voies selon leur formulation.

• Remicade, à base d’infliximab, est administré par voie intraveineuse, tandis que Remsima, également à base d’infliximab, est administré par voie sous-cutanée.

📖 9. Effets indésirables et surveillance

★ À maîtriser

• Les effets indésirables les plus fréquents sont des symptômes pseudo-grippaux, notamment la fièvre, les frissons et les sueurs.

• Les anticorps monoclonaux immunosuppresseurs peuvent entraîner des infections opportunistes et accroître le risque de cancer.

Compléments

• Les effets indésirables moins fréquents comprennent :

  • Les nausées
  • Les vomissements
  • L’essoufflement
  • L’hypotension
  • La fatigue
  • Les céphalées

• Une immunisation contre le médicament, particulièrement avec les anticorps monoclonaux non humains, peut conduire à surveiller les concentrations résiduelles de l’anticorps et l’apparition d’anticorps humains anti-anticorps monoclonaux (HAMA).

📌 Les anticorps monoclonaux anticancéreux sont associés à des symptômes moins sévères que les traitements anticancéreux chimiques.