Fiche de révision : Barrières, distribution et cinétique

📋 Plan du Cours

1. Pharmacocinétique et administration
2. Absorption et biodisponibilité
3. Barrières et passage membranaire
4. Transport à travers la barrière intestinale
5. Transporteurs membranaires des médicaments
6. Modèles de passage membranaire
7. Distribution et volume de distribution
8. Lipophilie et coefficients de partage
9. Cinétique plasmatique et clairance
10. Marge de sécurité thérapeutique

📖 1. Pharmacocinétique et administration

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacothérapie : Vise à maintenir une concentration suffisante de substance active pour obtenir un effet thérapeutique tout en évitant ou minimisant les effets secondaires durant la thérapie.

• Translocation : Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J., & Henderson, G., Rang & Dale’s pharmacology, 2007 - Le déplacement d’une molécule à travers les compartiments de l’organisme, depuis son site d’administration vers son site d’action, de métabolisme ou d’élimination.

★ À maîtriser

📌 La pharmacocinétique étudie l’action de l’organisme sur le médicament, tandis que la pharmacodynamique étudie l’action du médicament sur l’organisme.

• Le parcours comprend :
  • l’administration
  • l’absorption
  • la circulation
  • la distribution
  • le métabolisme
  • l’excrétion

Compléments

• La translocation pharmacocinétique implique notamment le passage du médicament à travers les membranes biologiques et les tissus, ce qui détermine sa distribution et son exposition aux organes cibles. - Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J., & Henderson, G., Rang & Dale’s pharmacology, 2007

• Après un repas, le pH indiqué est de 3 à 7 dans l’estomac, de 5,2 à 6,2 dans le jéjunum, de 6,8 à 8,0 dans l’iléon et de 5 à 8 dans le côlon.

• La nitroglycérine (trinitrate de glycéryle) peut être administrée par voie sublinguale.

• La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs μ-opioïdes et sa voie d’administration indiquée est la voie sublinguale.

📖 2. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Le processus par lequel un médicament passe de son site d’administration vers la circulation systémique.
• Biodisponibilité : La proportion d’une substance qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée.

★ À maîtriser

• Le taux d’absorption dépend de facteurs liés au site, au médicament, à la physiologie et à la situation clinique.

📌 L’état d’ionisation dépend du pH du milieu et du pKa de la molécule et détermine les proportions ionisée et non ionisée; il influence les interactions avec la cible, la solubilité et la perméabilité membranaire.

• Lorsque le pH est égal au pKa, la molécule est présente à 50 % sous forme ionisée et à 50 % sous forme neutre.

• 🔄 Après une administration orale, : le médicament est absorbé par le tractus gastro-intestinal, il est transporté au foie par la veine porte hépatique, une partie seulement atteint la circulation systémique

📐 Formule - La biodisponibilité absolue est le rapport entre l’aire sous la courbe après administration extravasculaire et celle après administration intraveineuse : $F_{absolue}=\frac{[AUC]_{EV}}{[AUC]_{IV}}$.

📌 Les règles de Lipinski évaluent empiriquement la drug-likeness et la probabilité d’une bonne absorption orale; un composé est généralement favorable s’il respecte au moins 3 des 4 critères suivants : masse moléculaire ≤ 500 Da, logP ≤ 5, donneurs de liaisons H ≤ 5 et accepteurs de liaisons H ≤ 10. - Lipinski et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 1997

📌 Les règles de Veber estiment empiriquement la perméabilité membranaire et la biodisponibilité orale potentielle à partir d’un nombre de liaisons rotatables ≤ 10 et d’une surface polaire topologique ≤ 140 Ų. - Veber et al., J. Med. Chem., 2002

Compléments

• Les facteurs liés au site d’absorption sont :

  • la surface d’absorption
  • la perméabilité membranaire
  • le débit sanguin

• Les facteurs liés au médicament sont :

  • la lipophilie
  • la taille moléculaire
  • le degré d’ionisation lié au pKa
  • la solubilité et la dissolution
  • la formulation pharmaceutique

• Les facteurs physiologiques sont :

  • le pH du milieu
  • la motilité gastro-intestinale
  • la présence de nourriture
  • les sécrétions
  • les enzymes digestives

• Les facteurs cliniques sont :

  • les interactions médicamenteuses
  • les pathologies gastro-intestinales
  • l’âge
  • l’état physiologique

📐 Formule - Le pKa est défini par $pK_a=-\log K_a$.

• Pour l’acide acétylsalicylique, de pKa 3,4, le rapport A⁻/HA vaut 10⁴ dans le sang à pH 7,4, où la forme ionisée est majoritaire, et 10⁻² dans l’estomac à pH 1,4, où la forme neutre est majoritaire.

• Les facteurs susceptibles de diminuer la biodisponibilité sont : une faible solubilité, certains excipients qui modifient la dissolution et l’absorption, l’instabilité chimique avant l’absorption, le métabolisme hépatique de premier passage

📖 3. Barrières et passage membranaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Aquaporines : Des canaux membranaires qui permettent le passage de très petites molécules, principalement l’eau, et dont la plupart sont fortement sélectives pour l’eau.

★ À maîtriser

• Les barrières biologiques citées sont :

  • les membranes cellulaires
  • la barrière hémato-encéphalique
  • la barrière hémato-placentaire
  • la barrière intestinale
  • la barrière alvéolo-capillaire
  • la barrière cutanée
  • la barrière hémato-testiculaire

• La bicouche lipidique de la membrane cellulaire constitue une barrière très efficace au passage d’un médicament. - Kell DB, Oliver SG, How drugs get into cells: tested and testable predictions to help discriminate between transporter-mediated uptake and lipoidal bilayer diffusion, 2014

📌 Un médicament liposoluble diffuse plus rapidement à travers la membrane phospholipidique grâce à sa concentration membranaire élevée, tandis qu’un médicament hydrosoluble y diffuse moins vite parce que sa concentration membranaire est faible et que la membrane agit comme une barrière.

📐 Formule - Le flux net de diffusion passive suit la loi de Fick : $J_{net}=\frac{D\,\Delta C_m}{h}$, où D est le coefficient de diffusion, ΔCm le gradient de concentration aux faces de la membrane et h son épaisseur.

Compléments

• La barrière hémato-encéphalique limite le passage des substances du sang vers le système nerveux central.

• La barrière hémato-placentaire contrôle le passage des substances entre la circulation maternelle et le fœtus.

• La barrière alvéolo-capillaire sépare l’air alvéolaire du sang et permet notamment les échanges gazeux.

• La barrière cutanée limite la pénétration des substances à travers la peau, principalement grâce à la couche cornée.

• Le coefficient de diffusion D dépend de la masse moléculaire, tandis que le coefficient de partage α détermine largement la perméabilité membranaire du soluté.

📐 Formule - Les concentrations du médicament dans la membrane sont reliées aux concentrations aqueuses par $C_{m1}=\alpha C_1$ et $C_{m2}=\alpha C_2$.

💡 Astuce mémo

Une forte concentration membranaire augmente la vitesse de diffusion.

📖 4. Transport à travers la barrière intestinale

★ À maîtriser

📌 L’absorption passive peut se faire par transport intercellulaire paracellulaire ou par diffusion à travers la membrane phospholipidique.

• La plupart des aquaporines sont fortement sélectives pour l’eau, tandis que les aquaporines 3, 7, 9 et 10 permettent aussi le passage de certains petits solutés.

Compléments

• Le passage intestinal peut aussi impliquer des transporteurs d’efflux et des enzymes métabolisantes intracellulaires.

💡 Astuce mémo

La voie paracellulaire passe entre les cellules ; le transport médié passe par un transporteur.

📖 5. Transporteurs membranaires des médicaments

📝 Points essentiels

• Les transporteurs membranaires cliniquement importants comprennent BCRP (ABCG2), BSEP (ABCB11), CNT1–3 (SLC28A1–3), ENT1–3 (SLC29A1–3), MATE1 et MATE2K (SLC47A1 et SLC47A2), MCT1 (SLC16A1), MDR3 (ABCB4), MRP1–6 (ABCC1–6), NTCP (SLC10A1), OAT1–3 (SLC22A6–8), OAT4 (SLC22A11), OAT7 (SLC22A9), OATP1A2 (SLCO1A2), OATP1B1 (SLCO1B1), OATP1B3 (SLCO1B3), OATP2B1 (SLCO2B1), OATP4C1 (SLCO4C1), OCT1–3 (SLC22A1–3), OCTN1–2 (SLC22A4–5), OSTα/β (SLC51A/B), PCFT (SLC46A1), PEPT1–2 (SLC15A1–2), P-gp (ABCB1), PMAT (SLC29A4), RFC (SLC19A1) et THTR1–2 (SLC19A2–3). - Galetin, A., Brouwer, K.L.R., Tweedie, D. et al., Membrane transporters in drug development and as determinants of precision medicine, 2024

📖 6. Modèles de passage membranaire

★ À maîtriser

• Les cellules Caco-2 servent de modèle de la barrière intestinale et des entérocytes. - Krajcsi, P., Drug-transporter interaction testing in drug discovery and development, 2013

📐 Formule - La perméabilité apparente est calculée par $P_{app}=\frac{dQ/dt}{C_0\times A}$ et s’exprime en cm/s.

Compléments

• Les cellules MDCKII servent de modèle de barrière épithéliale et à l’étude des transporteurs. - Krajcsi, P., Drug-transporter interaction testing in drug discovery and development, 2013

• Les cellules endothéliales servent de modèles de barrières vasculaires, notamment de la barrière hémato-encéphalique. - Krajcsi, P., Drug-transporter interaction testing in drug discovery and development, 2013

• Dans le calcul de la perméabilité apparente, dQ/dt est la quantité de composé dans le compartiment basal pour le passage A→B ou apical pour le passage B→A, mesurée en nmol/s.

• Dans le calcul de la perméabilité apparente, A est la surface du Transwell en cm² et C₀ la concentration initiale du composé dans le compartiment donneur en nmol/mL.

📖 7. Distribution et volume de distribution

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Processus par lequel un médicament est transporté de la circulation sanguine vers les différents tissus et compartiments de l’organisme.
• Volume de distribution : Volume théorique dans lequel le médicament serait uniformément distribué à une concentration égale à celle mesurée dans le plasma.

★ À maîtriser

• Les organes fortement vascularisés, comme le cerveau, le foie et les reins, reçoivent un médicament plus rapidement que les muscles squelettiques, le tissu adipeux et la peau, moins perfusés.

• La perméabilité capillaire varie selon les tissus et dépend notamment de la structure de l’endothélium ; les jonctions intercellulaires sont plus permissives dans le foie que dans la barrière hémato-encéphalique.

• Une substance est considérée comme fortement liée lorsque son pourcentage de fixation dépasse 75 %.

• Seul le médicament sous forme libre est actif et peut atteindre une cible membranaire ou intracellulaire, tandis que la forme liée constitue une réserve qui ne traverse pas les membranes.

📐 Formule - Le volume de distribution se calcule par $V_d=\frac{Dose}{C_0}$, où Dose est la quantité administrée et C₀ la concentration plasmatique initiale.

📌 Un Vd élevé indique généralement une distribution importante dans les tissus, tandis qu’un Vd faible suggère que le médicament reste surtout dans le plasma ou les liquides extracellulaires.

• Une substance médicamenteuse se distribue d’autant mieux qu’elle est peu liée aux protéines plasmatiques, qu’elle a une forte affinité pour les protéines tissulaires ou qu’elle est très liposoluble ; sa distribution est plus rapide dans les tissus bien perfusés.

Compléments

• La liaison à l’albumine ou l’accumulation dans certains tissus peut modifier la fraction libre du médicament, sa distribution et son risque potentiel de toxicité.

• La distribution dépend notamment des propriétés suivantes :

  • la masse moléculaire
  • la lipophilie
  • la polarité
  • le pKa
  • le degré d’ionisation
  • la solubilité
  • le logP ou logD
  • la surface polaire et la stabilité chimique

• La fixation aux protéines plasmatiques est réversible et son pourcentage peut aller de 0 à 100 %.

📐 Formule - La liaison réversible entre une protéine plasmatique P et un médicament M s’écrit $P+M\rightleftharpoons[PM]$.

📐 Formule - La constante d’association à l’équilibre s’écrit $K_a=\frac{[PM]}{[P][M]}$, où [PM] est le médicament lié, [P] la protéine liante libre et [M] le médicament libre.

• La dialyse ou l’ultrafiltration à l’équilibre, associée à la corrélation de Scatchard, permet d’estimer le nombre de sites de liaison et Ka d’un médicament aux protéines plasmatiques.

• L’eau corporelle représente environ 0,55 L/kg ; le liquide intracellulaire environ 30–40 %, le liquide extracellulaire environ 20 %, le plasma 4,5 % et le liquide interstitiel 16 %. - Ritter, J., Rang and Dale's pharmacology, 2020

💡 Astuce mémo

Une forte affinité tissulaire ou une liposolubilité élevée favorise la distribution et augmente le Vd.

📖 8. Lipophilie et coefficients de partage

🔑 Notions clés & Définitions

• Coefficient de partage : Rapport entre la concentration du composé dans l’octanol et sa concentration dans l’eau.

★ À maîtriser

📌 logP mesure la répartition entre phase organique et phase aqueuse lorsque toutes les molécules sont neutres, tandis que logD mesure cette répartition à un pH donné, notamment au pH physiologique de 7,4.

Compléments

📐 Formule - Le coefficient de partage s’écrit $P=\frac{[composé]_{octanol}}{[composé]_{eau}}$.

• Pour logD < 1, le cours associe au composé une bonne solubilité, une faible absorption, une mauvaise pénétration dans le système nerveux central et une clairance rénale.

• Pour 1 < logD < 3, le cours indique une bonne absorption intestinale et un équilibre entre solubilité et perméabilité par diffusion passive.

• Pour 3 < logD < 5, le cours indique une bonne perméabilité et une faible absorption.

• Pour logD > 5, le cours indique une faible absorption, une faible biodisponibilité, une clairance élevée, un Vd élevé et une demi-vie élevée.

• Un logP de 1 signifie que dix fois plus de composé se trouve dans l’octanol que dans l’eau et est associé à une bonne perméabilité passive.

• Le cours associe un logP d’environ 1,35 à 1,8 à l’absorption orale et intestinale, et un logP d’environ 2 à une bonne pénétration dans le système nerveux central.

📐 Formule - Pour un composé monobasique, $\log D_{pH}=\log P-\log\left(1+10^{(pK_a-pH)}\right)$.

📐 Formule - Pour un composé monoacide, $\log D_{pH}=\log P-\log\left(1+10^{(pH-pK_a)}\right)$.

💡 Astuce mémo

logP décrit la forme neutre ; logD tient compte de l’ionisation au pH considéré.

📖 9. Cinétique plasmatique et clairance

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Volume de plasma purgé du médicament par unité de temps.
• Concentration à l’équilibre : Concentration atteinte lors d’une infusion continue lorsque l’apport et l’élimination s’équilibrent.

★ À maîtriser

• La diminution de la concentration plasmatique après administration peut être causée par la distribution vers les tissus et organes ainsi que par l’élimination ou le métabolisme.

📐 Formule - Lors d’une infusion, la concentration plasmatique à l’équilibre vérifie $CSS=\frac{X}{CL}$, où X est le taux d’infusion en mg/min.

📐 Formule - Le taux d’élimination vérifie $Taux\ d’élimination=C_p\times CL$, où Cp est la concentration plasmatique et CL la clairance.

Compléments

📌 Les tissus fortement vascularisés comprennent le poumon, le cerveau et le rein ; le muscle est moyennement vascularisé, tandis que le tendon et le tissu adipeux sont faiblement vascularisés.

• La vitesse de diffusion en milieu aqueux diminue lorsque la masse molaire augmente, selon une relation inverse avec la racine carrée de la masse molaire.

📐 Formule - Le taux d’absorption en milieu aqueux est proportionnel à la surface, au gradient de concentration et au coefficient de diffusion, et inversement proportionnel à la racine carrée de la masse molaire : $T_a\propto\frac{S\times\Delta C\times D}{\sqrt{MW}}$.

• Le cours donne Cp en mg/mL et CL en mL/min pour calculer le taux d’élimination en mg/min.

• Les infusions sont restreintes au milieu hospitalier et les injections entraînent de l’inconfort et des risques hors milieu hospitalier, particulièrement par voie intraveineuse.

• Les voies d’administration autres que l’injection doivent surmonter des barrières biologiques ; leur évaluation mobilise le concept de biodisponibilité.

💡 Astuce mémo

Bolus : concentration initiale, distribution tissulaire, puis élimination.

📖 10. Marge de sécurité thérapeutique

🔑 Notions clés & Définitions

• Index thérapeutique : Indicateur de la marge de sécurité pharmacologique d’un médicament, défini comme le rapport entre la dose toxique et la dose efficace dans une population donnée.
• Concentration minimale effective : Concentration plasmatique minimale nécessaire pour produire un effet thérapeutique.

★ À maîtriser

📐 Formule - L’index thérapeutique est le rapport entre la concentration toxique et la concentration minimale effective : $IT=\frac{CTOX}{CME}$.

Compléments

• Les effets indésirables ou toxiques peuvent survenir à partir d’une certaine concentration, désignée CTOX.

• L’index thérapeutique indiqué pour la digoxine est d’environ 2–3 ; elle est présentée comme un glycoside extrait de Digitalis lanata, un inhibiteur de la pompe Na+/K+ ATPase et un antiarythmique.

• L’index thérapeutique indiqué pour le diazépam (Valium) est d’environ 100 ; il est présenté comme un anxiolytique et un modulateur allostérique du canal GABAA.

• La vitesse d’absorption peut modifier le comportement d’un médicament.

💡 Astuce mémo

La CME marque l’effet recherché ; la CTOX marque le risque toxique.