Fiche de révision : Cancer, leucémie et traitements ciblés

📋 Plan du Cours

1. Repères historiques de la LMC
2. Cancer et facteurs de risque
3. Prévention et dépistages
4. Découverte et formes de leucémie
5. LMC : caractéristiques et diagnostic
6. Caractéristiques des cellules cancéreuses
7. Expression des gènes et enzymes
8. Génétique et chromosomes
9. Translocation et chromosome Philadelphie
10. Femmes et profession médicale
11. Contributions des femmes médecins
12. Oncogènes et mutations
13. Techniques d’analyse moléculaire
14. Phosphorylation et fusion BCR-ABL1
15. Inhibiteurs de tyrosine kinase

📅 Repères chronologiques

1. 1827Alfred Velpeau a décrit des « globules de pus » observés dans le sang d’une femme atteinte d’hépatosplénomégalie.
2. 1849Elizabeth Blackwell est devenue la première femme aux États-Unis à obtenir un diplôme de médecine.
3. 1857Elizabeth Blackwell a participé à la création du New York Infirmary for Women and Children afin de permettre aux femmes médecins de travailler et de développer leurs compétences cliniques.
4. 1862Marie Elizabeth Zakrzewska a ouvert à Boston le New England Hospital for Women and Children, dirigé par des femmes médecins et offrant une expérience clinique aux femmes exclues des hôpitaux traditionnels.
5. 1943Le Sparkman Act a ouvert notamment aux femmes médecins des possibilités de commission dans l’armée et la marine américaines.
6. années 1960Peter Nowell et David Hungerford ont découvert le chromosome de Philadelphie.
7. 1996Ciba Geiger et le Dr. Grucker ont réalisé les premiers essais in vitro de l’imatinib.
8. 1998Le premier essai clinique de l’imatinib a produit une réponse totale chez tous les patients rapportés dans le cours.
9. Mai 2001Le Gleevec a été approuvé.

📖 1. Repères historiques de la LMC

📝 Points essentiels

• Dans les années 1980, David Baltimore et Owen Witte ont découvert BCR/ABL.

💡 Astuce mémo

Chromosome de Philadelphie → fusion BCR-ABL1 → inhibition par l’imatinib

📖 2. Cancer et facteurs de risque

🔑 Notions clés & Définitions

• Incidence : Le nombre de nouveaux cas d’une maladie sur une période donnée

★ À maîtriser

• Le cancer est l’une des principales causes de décès dans le monde et représente un décès sur six.

📌 Dans les pays moins développés, les cancers sont souvent associés au papillomavirus, à l’hépatite B et à Helicobacter pylori, tandis que dans les pays plus développés les facteurs de risque cités comprennent l’alcool, le tabac, le surpoids et la sédentarité.

• Les proportions associées aux principaux facteurs sont :
  • tabac : 19,8 %
  • alcool : 8 %
  • alimentation : 5,4 %
  • surpoids : 5,4 %

Compléments

• Les infections citées sont associées respectivement au cancer du col de l’utérus pour le papillomavirus, au cancer du foie pour l’hépatite B et au cancer de l’estomac pour Helicobacter pylori.

📖 3. Prévention et dépistages

★ À maîtriser

• Dans les pays développés d’Europe et d’Amérique, environ 40 % des cancers pourraient être évités par la réduction de la consommation d’alcool et de tabac et l’augmentation de l’activité physique.

• Le tabac est responsable de 20 % des cancers selon le cours, mais l’amiante, la pollution et la malchance jouent également un rôle.

📌 L’incidence du cancer peut être élevée alors que la mortalité baisse grâce au dépistage précoce, à des traitements plus efficaces et à une meilleure connaissance de la maladie.

Compléments

📌 Le dépistage du cancer du sein est proposé tous les trois ans à partir de 50 ans.

📌 Le dépistage du cancer colorectal concerne les hommes et les femmes tous les deux ans entre 50 et 74 ans.

• Le cours attribue 3 000 cancers au manque d’activité physique et recommande au moins 30 minutes d’activité physique quotidienne ainsi qu’une pause après deux heures passées assis.

📖 4. Découverte et formes de leucémie

🔑 Notions clés & Définitions

• Leucémie splénique : Caractérisée par une augmentation importante de la taille de la rate et du nombre de globules blancs
• Leucémie lymphatique : Une maladie dans laquelle la production de lymphocytes devient anormale et incontrôlée

★ À maîtriser

📌 R. Virchow et J. Bennet ont distingué deux formes de leucémie chronique, splénique et lymphatique, en reliant les cellules incolores du sang à la splénomégalie.

Compléments

• Les travaux de Paul Ehrlich sur la coloration des cellules sanguines ont permis de différencier et de classer les cellules observées au microscope.

📖 5. LMC : caractéristiques et diagnostic

🔑 Notions clés & Définitions

• Leucémie myéloïde chronique : Une maladie néoplasique des cellules souches hématopoïétiques caractérisée par une prolifération excessive de globules blancs liée à une anomalie génétique appelée chromosome de Philadelphie
• Cellule souche hématopoïétique : Une cellule de la moelle osseuse capable de se multiplier et de donner naissance à toutes les cellules du sang

★ À maîtriser

• La différenciation des cellules souches hématopoïétiques produit des cellules myéloïdes, dont les globules rouges, les plaquettes et certains globules blancs, ainsi que des cellules lymphoïdes, dont les lymphocytes.

• 🔄 Le diagnostic associe : l’interrogatoire, l’examen clinique et la prise de sang, le test RT-PCR, la confirmation par ponction de moelle osseuse

Compléments

• La LMC touche environ 700 personnes en France chaque année et représente environ 15 % des cancers selon le cours.

• L’âge moyen au diagnostic de la LMC est de 66 ans, et la maladie est très rare chez les jeunes.

• Les symptômes cités de la LMC sont : douleurs osseuses, saignements faciles, satiété après une petite quantité de nourriture, fatigue, fièvre, perte de poids, perte d’appétit, sueurs, vision floue

📖 6. Caractéristiques des cellules cancéreuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Angiogenèse : Le processus par lequel une tumeur forme de nouveaux vaisseaux sanguins pour recevoir l’oxygène et les nutriments nécessaires
• Apoptose : La mort cellulaire à laquelle une cellule cancéreuse peut échapper

📝 Points essentiels

• Les caractéristiques des cancers citées sont :
  • croissance autosuffisante
  • insensibilité aux inhibiteurs de croissance
  • échappement immunitaire
  • invasion et métastases
  • évasion de l’apoptose
  • potentiel de réplication
  • angiogenèse
  • activité énergétique cellulaire élevée

📖 7. Expression des gènes et enzymes

🔑 Notions clés & Définitions

• Enzyme : Une molécule, souvent une protéine, qui accélère une réaction chimique sans être consommée pendant cette réaction
• ARN messager : Une molécule qui transporte une copie de l’information génétique de l’ADN vers les ribosomes pour fabriquer des protéines

★ À maîtriser

• 🔄 La fabrication d’une protéine suit deux étapes : la transcription copie l’information d’un gène d’ADN en ARN messager dans le noyau, l’ARNm transporte la copie vers le cytoplasme, les ribosomes traduisent l’ARNm en assemblant des acides aminés pour former une protéine

• Une enzyme se fixe à un substrat par son site actif, facilite sa transformation en produits et présente une spécificité liée à la forme et aux propriétés chimiques de ce site.

Compléments

📌 Un cofacteur est un élément non protéique nécessaire au fonctionnement d’une enzyme, tandis qu’un coenzyme est une molécule organique qui aide l’enzyme à réaliser une réaction chimique.

💡 Astuce mémo

ADN dans le noyau, ARNm vers les ribosomes dans le cytoplasme

📖 8. Génétique et chromosomes

★ À maîtriser

• Le 25 avril 1953, James Watson et Francis Crick ont proposé le modèle de la double hélice de l’ADN, composé de deux brins enroulés l’un autour de l’autre.

• En 1955, Joe Hin Tijo a établi que l’humain possède 46 chromosomes, soit 23 paires.

Compléments

• Rosalind Franklin a contribué à la découverte de la structure de l’ADN grâce à la diffraction des rayons X sur des fibres d’ADN.

• En 1956, Tijo et Levant ont montré que le nombre correct de chromosomes humains est 46, après que Painter eut conclu à 48 en 1921 et relevé des cellules à 46 en 1923.

• En 1902, Théodore Boveri a affirmé que des tumeurs malignes peuvent provenir d’une cellule ayant acquis un jeu chromosomique anormal ou désorganisé après une division cellulaire défectueuse.

📖 9. Translocation et chromosome Philadelphie

🔑 Notions clés & Définitions

• Translocation : Un échange de fragments entre chromosomes qui peut réarranger des gènes et créer un gène de fusion
• Caryotype : Une représentation de l’ensemble des chromosomes d’une cellule, classés par paires selon leur taille et leur forme

★ À maîtriser

• Dans la LMC, une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22 réunit les gènes ABL1 et BCR et forme le gène de fusion BCR-ABL1 sur le chromosome 22 raccourci.

• 🔄 La formation du gène de fusion suit ces étapes : l’ADN se casse sur les chromosomes 9 et 22, les fragments se rattachent aux mauvais chromosomes, BCR et ABL1 forment le gène de fusion BCR-ABL1 sur le chromosome 22 raccourci, le gène de fusion produit une protéine anormalement active qui stimule la multiplication des cellules sanguines

• En 1960, Peter Nowell et David Hungerford ont observé un chromosome 22 anormalement court dans les cellules cancéreuses de patients atteints de LMC et l’ont nommé chromosome de Philadelphie.

Compléments

• Janet Rowley a découvert que le chromosome 22 anormal résulte d’une translocation entre les chromosomes 9 et 22 et a établi le rôle des translocations dans la pathogénèse de leucémies. - Dr. Janet Rowley

💡 Astuce mémo

Cassure 9/22 → échange des fragments → fusion BCR-ABL1 → kinase active

📖 10. Femmes et profession médicale

📝 Points essentiels

📌 Soigner comprend l’aide aux malades, l’accompagnement des accouchements et la transmission de connaissances sur les remèdes, tandis qu’exercer la médecine comme profession suppose formation reconnue, diplôme et accès aux institutions médicales et à la recherche.

• Au XIXe siècle, les femmes étaient freinées par des préjugés sur leurs capacités scientifiques, leur rôle domestique, l’exclusion de certaines facultés et le refus d’accès aux hôpitaux, laboratoires et postes d’enseignement.

📖 11. Contributions des femmes médecins

📝 Points essentiels

• Emily Dunning Barringer a été la première femme résidente en médecine et médecin ambulancière à New York, et a milité pour l’égalité de statut militaire des femmes médecins.

• Mary Ellen Avery a contribué à découvrir le rôle du surfactant pulmonaire dans le syndrome de détresse respiratoire du nouveau-né et a participé à la formation de jeunes médecins.

• Vivian W. Pinn a été la première directrice à temps plein du bureau des National Institutes of Health consacré à la recherche sur la santé des femmes, visant leur meilleure intégration dans les études cliniques.

• En 1990, Antonia Novello est devenue la première femme hispanique à occuper la fonction de surgeon général des États-Unis.

📖 12. Oncogènes et mutations

🔑 Notions clés & Définitions

• Oncogène : Un oncogène peut être un proto-oncogène muté, un gène normal dont l’expression est anormale ou un gène provenant d’un virus oncogène.

★ À maîtriser

• En 1989, J. Michael Bishop et Harold E. Varmus ont reçu conjointement le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leur découverte de l’origine cellulaire des oncogènes rétroviraux.

Compléments

• Environ 25 % des cancers présentent des gains du bras q d’un chromosome, et l’aneuploïdie correspond à un nombre anormal de chromosomes dû à un chromosome en trop ou manquant.

• En 1975, David Baltimore, Renato Dulbecco et Howard Martin Temin ont reçu conjointement le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leurs découvertes sur l’interaction entre les virus tumoraux et le matériel génétique de la cellule.

• Une mutation du gène ras décrite dans le cours remplace la glycine par la valine en position 12 de la protéine produite.

📖 13. Techniques d’analyse moléculaire

🔑 Notions clés & Définitions

• RT-qPCR : Rétrotranscrit l’ARN en ADN complémentaire, puis amplifie et mesure quantitativement cet ADN en temps réel grâce à un signal fluorescent
• FISH : Repère une séquence précise d’ADN sur un chromosome grâce à une sonde fluorescente complémentaire
• Transcriptase inverse : Une enzyme qui transforme l’ARN en ADN
• Cytogénétique : L’étude de la structure et du fonctionnement des chromosomes normaux ou pathologiques, ainsi que de la chromatine et de son rôle dans la régulation de l’expression des gènes

📝 Points essentiels

• 🔄 La technique FISH suit ces étapes : déposer les cellules et leur matériel génétique sur une lame, dénaturer l’ADN pour séparer les deux brins, ajouter la sonde fluorescente complémentaire, qui s’hybride à la séquence recherchée, observer les signaux au microscope à fluorescence

📖 14. Phosphorylation et fusion BCR-ABL1

🔑 Notions clés & Définitions

• Phosphorylation : L’ajout d’un groupement phosphate à une protéine, ce qui peut modifier son activité ou ses interactions avec d’autres molécules

★ À maîtriser

• 🔄 La phosphorylation suit ces étapes : la kinase se fixe à la protéine cible, elle transfère un groupement phosphate provenant de l’ATP à la protéine, l’ajout du phosphate modifie l’activité ou les interactions de la protéine, la protéine modifiée peut activer ou inhiber d’autres protéines cellulaires

• Au milieu des années 1980, l’anatomie moléculaire de l’oncogène BCR-ABL1 était dévoilée, et la protéine de fusion p210 BCR-ABL1 avait été identifiée comme le produit de l’ARNm de fusion.

📌 Dans les cellules souches, l’activité de la protéine ABL varie selon les signaux reçus, tandis que la protéine de fusion BCR-ABL1 est constamment très active.

Compléments

• En 1992, Edmond H. Fischer et Edwin G. Krebs ont reçu conjointement le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leurs découvertes sur la phosphorylation réversible des protéines comme mécanisme de régulation biologique.

💡 Astuce mémo

Fixation → transfert du phosphate → modification → transmission du signal

📖 15. Inhibiteurs de tyrosine kinase

★ À maîtriser

• Brian Drucker et Nicholas Lydon ont développé l’imatinib en identifiant une molécule capable d’inhiber BCR-ABL1 et en modifiant sa structure par l’ajout de groupes méthyle et benzamide pour améliorer sa fixation.

• L’imatinib se fixe à la protéine BCR-ABL1 et bloque son activité de tyrosine kinase, ce qui réduit les signaux stimulant la multiplication des cellules leucémiques.

• Les essais cliniques de phase 1 de l’imatinib ont commencé en 1998 et la FDA a approuvé son utilisation contre la LMC en 2001.

• 🔄 Le suivi moléculaire du traitement comprend : une prise de sang, une analyse quantitative en temps réel de l’ARN correspondant au gène de fusion BCR-ABL1, la comparaison des résultats successifs, dont la diminution indique une réponse

📌 L’imatinib est un ITK utilisé en premier recours dans la LMC, tandis que le ponatinib est cité en cas de résistance à certains ITK et bloque aussi la mutation T315I; le ponatinib présente un risque d’événement cardiovasculaire, tandis que l’imatinib est décrit comme mieux toléré sur le plan cardiovasculaire.

Compléments

• Soixante pour cent des patients atteints de LMC continuent à recevoir les doses standards d’imatinib après six ans, tandis que 40 % ont eu besoin d’un traitement alternatif ou de doses plus élevées.

💡 Astuce mémo

Imatinib en première intention, ponatinib face à certaines résistances

📊 Tableaux de synthèse

Imatinib et ponatinib