Fiche de révision : Cibles et mécanismes des médicaments

📋 Plan du Cours

1. Principes généraux de l’action médicamenteuse
2. Ligands et cibles moléculaires
3. Récepteurs et principes fondamentaux
4. Récepteurs membranaires
5. Récepteurs couplés aux protéines G
6. Récepteurs nucléaires
7. Canaux, enzymes et transporteurs

📖 1. Principes généraux de l’action médicamenteuse

🔑 Notions clés & Définitions

• Principe actif : Substance responsable de l’effet biologique d’un médicament.

📝 Points essentiels

• 🔄 L’action médicamenteuse suit une chaîne:

  1. Fixation du principe actif à une cible moléculaire
  2. Signalisation cellulaire
  3. Réponse cellulaire
  4. Modification du fonctionnement d’un organe
  5. Modification d’une fonction de l’organisme

• La fixation du ligand sur sa cible est indispensable pour exercer un effet biologique, selon le principe formulé par Paul Ehrlich (1864-1915).

📌 Un agoniste produit un effet similaire à celui du ligand naturel, tandis qu’un antagoniste bloque l’effet du ligand naturel.

💡 Astuce mémo

Fixation du PA → signalisation cellulaire → réponse biologique → effet sur l’organisme

📖 2. Ligands et cibles moléculaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Ligand : Toute substance capable de se lier à une cible moléculaire.

★ À maîtriser

📌 Les ligands endogènes sont des médiateurs produits par l’organisme, tandis que les ligands exogènes sont des xénobiotiques étrangers à l’organisme.

• Les cibles moléculaires des principes actifs sont principalement:

  • Récepteurs (50 %)
  • Enzymes (25 %)
  • Transporteurs membranaires et canaux ioniques (15 %)
  • Autres cibles comme l’ADN (5 %)
  • Cibles inconnues (5 %)

• La liaison entre un principe actif et sa cible peut être:

  • Covalente et irréversible
  • Ionique
  • Hydrophobe
  • Par liaison hydrogène

Compléments

• Plus de 1200 molécules actives sont disponibles, mais environ 330 cibles médicamenteuses sont connues, dont 270 codées par le génome humain et 60 appartenant à des organismes pathogènes.

💡 Astuce mémo

Endogène = médiateur ; exogène = xénobiotique

📖 3. Récepteurs et principes fondamentaux

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Structure protéique capable de se lier à un ligand et de transmettre cette interaction sous forme d’un signal conduisant à un effet biologique.

★ À maîtriser

• Les liaisons entre ligand et récepteur sont réversibles et saturables, car elles se font et se défont et le nombre de sites de liaison est limité.

Compléments

• Les récepteurs sont stéréospécifiques : leur activité dépend de la structure chimique du principe actif et de son affinité pour la cible.

• Dans l’exemple des inhibiteurs de la pompe à protons, l’oméprazole contient les énantiomères R et S, tandis que l’ésoméprazole contient l’énantiomère S.

• La quantité et la fonctionnalité des récepteurs peuvent varier selon les pathologies et les traitements médicamenteux chroniques.

💡 Astuce mémo

Agoniste active ; antagoniste bloque ; modulateur allostérique agit sur un autre site

📖 4. Récepteurs membranaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur ionotrope : Récepteur-canal dont la structure permet, après fixation d’un ligand, le passage sélectif d’ions à travers la membrane.

★ À maîtriser

📌 Les récepteurs membranaires fixent les médiateurs sur leur face extracellulaire, tandis que les récepteurs intracellulaires nécessitent que le ligand traverse la bicouche lipidique.

• 🔄 La fixation d’un médiateur provoque:

  1. Changement de conformation
  2. Activation d’un effecteur
  3. Déclenchement d’une voie de signalisation
  4. Réponse cellulaire

• 🔄 Le récepteur nicotinique provoque:

  1. Fixation de l’acétylcholine
  2. Ouverture du canal
  3. Entrée de Na+
  4. Dépolarisation
  5. Influx nerveux ou contraction musculaire

• 🔄 Le récepteur GABA-A provoque:

  1. Fixation du GABA
  2. Entrée de Cl-
  3. Hyperpolarisation
  4. Relaxation musculaire

Compléments

• Les récepteurs-canal cationiques permettent le passage de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, tandis que les récepteurs-canal anioniques permettent notamment le passage de Cl-.

💡 Astuce mémo

Canal en millisecondes, RCPG en secondes, kinase en minutes

📖 5. Récepteurs couplés aux protéines G

🔑 Notions clés & Définitions

• RCPG : Récepteur métabotrope constitué de 7 domaines transmembranaires et associé à une protéine G.

★ À maîtriser

• L’activation d’un RCPG provoque l’échange du GDP contre du GTP sur la sous-unité alpha, puis la dissociation du complexe alpha-GTP et l’activation d’un ou plusieurs effecteurs.

📌 Les protéines Gs activent l’adénylate cyclase et augmentent l’AMPc, les protéines Gi inhibent l’adénylate cyclase et diminuent l’AMPc, tandis que les protéines Gq activent PLCβ et produisent IP3 et DAG à partir de PIP2.

• Le salbutamol active un RCPG β2 adrénergique couplé à Gs, augmente l’AMPc, active la PKA et provoque la relaxation du muscle lisse bronchique.

Compléments

📌 Le salbutamol est un agoniste des RCPG β2 adrénergiques utilisé comme bronchodilatateur, tandis que le losartan est un antagoniste des RCPG AT1 de l’angiotensine II utilisé comme vasodilatateur.

💡 Astuce mémo

Gs stimule, Gi inhibe, Gq active PLC

📖 6. Récepteurs nucléaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur nucléaire : Protéine intracellulaire qui fixe un composé liposoluble et agit sur la transcription des gènes.

★ À maîtriser

• 🔄 Pour un récepteur cytosolique:

  1. Fixation du ligand
  2. Dissociation des protéines associées
  3. Changement de conformation
  4. Migration dans le noyau
  5. Fixation à l’ADN

• Les récepteurs nucléaires régulent les gènes en induisant ou en réprimant la transcription de l’ARN messager.

Compléments

• Les récepteurs nucléaires comprennent notamment:

  • Récepteurs des corticostéroïdes
  • Récepteurs de la progestérone
  • Récepteurs des œstrogènes
  • Récepteurs des hormones thyroïdiennes
  • Récepteurs de la vitamine D
  • Récepteurs de la vitamine A
  • PPAR

• La prednisone est un glucocorticoïde anti-inflammatoire stéroïdien agissant sur les récepteurs des corticostéroïdes.

💡 Astuce mémo

Ligand liposoluble → dissociation des protéines associées → noyau → ADN → transcription

📖 7. Canaux, enzymes et transporteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Pompe ionique : Protéine transmembranaire qui maintient les gradients ioniques par transport actif nécessitant l’hydrolyse de l’ATP.
• Canal ionique : Protéine transmembranaire permettant le passage sélectif d’ions selon leur gradient de concentration, sans dépense d’énergie.
• Inhibition enzymatique : Un médicament peut inhiber une enzyme directement par compétition avec le substrat ou indirectement par fixation sur un site allostérique empêchant la fixation du substrat.

★ À maîtriser

• L’atorvastatine inhibe la HMG-CoA réductase et diminue le cholestérol, la rivastigmine inhibe la cholinestérase et l’ibuprofène inhibe la cyclo-oxygénase en diminuant la formation des prostaglandines.

• Les médicaments antimicrobiens recherchent une enzyme de l’organisme pathogène qui n’a pas d’équivalent dans l’organisme humain afin d’obtenir une action sélective.

• 🔄 L’inhibition de la recapture entraîne:

  1. Inhibition du transporteur
  2. Augmentation de la concentration dans la fente synaptique
  3. Augmentation des effets physiologiques

• Le transporteur SERT recapture la sérotonine, tandis que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, comme la fluoxétine, sont utilisés comme antidépresseurs.

• La caractérisation d’une cible doit évaluer:

  • La sélectivité
  • L’affinité exprimée par le Kd
  • L’activité agoniste ou antagoniste
  • La réponse biologique

Compléments

• Les protéines de perméabilité membranaire peuvent être activées par:

  • Variation du potentiel de membrane
  • Interaction avec une protéine G
  • Phosphorylation
  • Liaison d’un médiateur

• Les pénicillines inhibent les transpeptidases bactériennes, la ciprofloxacine se lie aux ADN-gyrases bactériennes et l’oseltamivir agit sur les neuraminidases virales.

💡 Astuce mémo

Pompe : transport actif ; canal : transport passif selon le gradient

📊 Tableaux de synthèse

Principales familles de récepteurs

Protéines de perméabilité membranaire