Fiche de révision : Cibles et mécanismes des médicaments

📋 Plan du Cours

1. Récepteurs couplés aux protéines G
2. Activation et pharmacologie des RCPG
3. Récepteurs enzymatiques et kinases
4. Récepteurs ionotropes et canaux
5. Récepteurs nucléaires
6. Enzymes comme cibles médicamenteuses
7. Chimiothérapies ciblant ADN et cytosquelette

📖 1. Récepteurs couplés aux protéines G

★ À maîtriser

• Les RCPG représentent plus de 25 % des cibles de médicaments et sont les cibles de près de 40 % des spécialités pharmaceutiques commercialisées.

• Les RCPG possèdent sept domaines transmembranaires, une extrémité amino-terminale extracellulaire et une extrémité carboxy-terminale cytoplasmique.

📌 Les RCPG de classe A fixent leur ligand dans la partie externe de la bicouche, ceux de classe B au niveau des boucles extracellulaires interdomaines transmembranaires et ceux de classe C dans la région amino-terminale extracellulaire.

• Les protéines G associées aux RCPG sont des trimères formés des sous-unités Gα, Gβ et Gγ.

• Les protéines Gαs stimulent l’adénylate cyclase, qui produit l’AMPc à partir de l’ATP ; les protéines Gαi inhibent l’adénylate cyclase ; les protéines Gαq/11 stimulent la PLC, qui produit le DAG et l’IP3 et augmente le calcium intracellulaire ; Gα12 et Gα13 agissent sur des effecteurs plus variables.

Compléments

• Les récepteurs membranaires sont synthétisés par la voie de sécrétion, glycosylés dans l’appareil de Golgi puis transportés par des vésicules jusqu’à la membrane plasmique.

📖 2. Activation et pharmacologie des RCPG

★ À maîtriser

• La liaison d’un agoniste au RCPG provoque un changement conformationnel du récepteur, l’échange du GDP contre du GTP sur Gα, la dissociation de Gα des sous-unités β et γ, puis l’activation des effecteurs.

📌 Un agoniste plein porte l’activité intrinsèque du récepteur à son maximum, normalisé à 1, tandis qu’un agoniste partiel produit une activation moindre.

📌 Un antagoniste neutre bloque la stimulation agoniste en maintenant l’activité basale à 0, tandis qu’un agoniste inverse diminue cette activité basale.

Compléments

• Des mutations activatrices ou inhibitrices de gènes codant des RCPG peuvent être à l’origine de pathologies humaines, notamment des cancers, le diabète insipide ou le nanisme.

• Les bêta-bloquants sont des antagonistes compétitifs des récepteurs adrénergiques exprimés notamment dans les cellules cardiaques ou pulmonaires.

• La morphine est un agoniste opioïde associé à l’analgésie, le salbutamol un agoniste β2-adrénergique bronchodilatateur, et l’atropine un antagoniste muscarinique qui accélère le rythme cardiaque.

💡 Astuce mémo

L’antagoniste neutre maintient l’activité basale ; l’agoniste inverse la diminue.

📖 3. Récepteurs enzymatiques et kinases

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur à activité enzymatique : Possède un domaine extracellulaire de fixation du ligand et un domaine intracellulaire enzymatique.
• Kinase : Transfère le phosphate gamma de l’ATP sur un groupe hydroxyle de son substrat.

★ À maîtriser

• Les récepteurs à activité enzymatique comprennent : les récepteurs à activité tyrosine kinase, les récepteurs à activité sérine/thréonine kinase, les récepteurs à activité guanylate cyclase

• Après fixation du ligand, les RTK dimériques se phosphorylent mutuellement sur leurs tyrosines, recrutent des partenaires protéiques et déclenchent une signalisation conduisant à l’expression de gènes spécifiques.

📌 Les médicaments ciblant les RTK peuvent piéger le ligand ou bloquer le récepteur par des anticorps ou des récepteurs solubles, compenser un ligand déficient par un ligand substitutif, inhiber le domaine kinase intracellulaire par des RTKi ou agir sur des enzymes de signalisation en aval.

Compléments

• Les RTK interviennent dans :

  • le développement embryonnaire
  • la prolifération cellulaire
  • la différenciation cellulaire
  • le cycle cellulaire
  • le métabolisme
  • certaines voies de l’immunité

• L’insuline recombinante est un agoniste substitutif du récepteur à l’insuline utilisé pour diminuer la glycémie dans le diabète de type I.

• Le trastuzumab bloque HER2, le bévacizumab piège le VEGF et limite la vascularisation des cancers, tandis que l’étanercept piège le TNFα et est utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde.

📖 4. Récepteurs ionotropes et canaux

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur canal : Assemblage de protéines transmembranaires formant un pore sélectif d’ions, activé par un médiateur extracellulaire.

★ À maîtriser

📌 Les récepteurs canaux anioniques sont perméables aux ions chlorure, tandis que les récepteurs canaux cationiques laissent passer notamment les ions sodium ou potassium.

• Les récepteurs NMDA et AMPA activés par le glutamate ou l’aspartate favorisent l’entrée de Na+ et la dépolarisation neuronale ; le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux.

• Les récepteurs GABA-A sont des canaux anioniques pentamériques de composition 2α, 2β et 1γ, perméables au chlore et activés par le GABA lié à deux sites situés aux interfaces α-β.

📌 Les canaux ioniques non récepteurs contrôlent le potentiel membranaire et l’excitabilité en laissant passer sélectivement les ions selon leur gradient de concentration, tandis que les récepteurs canaux sont activés par des médiateurs extracellulaires.

📌 Les canaux ROC sont contrôlés par un récepteur, tandis que les canaux VOC changent de conformation en réponse au voltage membranaire.

Compléments

📌 Les modulateurs allostériques positifs du récepteur GABA-A comprennent les benzodiazépines et les barbituriques, tandis que la picrotoxine et la cicutoxine sont des modulateurs négatifs convulsivants.

• Les curares comme l’atracurium, le cisatracurium et le mivacurium antagonisent les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine et diminuent le tonus musculaire lors de certaines opérations chirurgicales.

• Les antagonistes orthostériques ondansétron et granisétron du récepteur canal 5HT3 préviennent les nausées et vomissements d’origine médicamenteuse.

• Le récepteur μ de la morphine est couplé à Gαi et à un canal calcique adjacent ; la diminution de l’AMPc et du Ca2+ contribue à l’analgésie.

💡 Astuce mémo

ROC : commande par un récepteur ; VOC : commande par le voltage.

📖 5. Récepteurs nucléaires

★ À maîtriser

• La famille des récepteurs nucléaires comprend 49 récepteurs humains qui sont des facteurs de transcription cytosoliques ou nucléaires.

• Les ligands hydrophobes des récepteurs nucléaires traversent la membrane plasmique, se lient à leur récepteur dimérique, puis le complexe activé est transloqué dans le noyau où il régule la transcription de gènes spécifiques.

• Les ligands comprennent :

  • les hormones stéroïdes corticosurrénales
  • les hormones stéroïdes sexuelles
  • les hormones thyroïdiennes
  • les vitamines liposolubles

Compléments

• La spironolactone antagonise le récepteur des minéralocorticoïdes, tandis que la fludrocortisone est un agoniste de ce récepteur.

• Le tamoxifène antagonise le récepteur aux œstrogènes et est utilisé contre les cancers du sein hormono-dépendants.

• La mifépristone antagonise le récepteur à la progestérone et est utilisée pour l’interruption volontaire de grossesse.

💡 Astuce mémo

Ligand hydrophobe → récepteur activé → noyau → transcription.

📖 6. Enzymes comme cibles médicamenteuses

★ À maîtriser

📌 Les inhibiteurs orthostériques compétitifs occupent le site du substrat, tandis que les inhibiteurs allostériques non compétitifs modifient la conformation de l’enzyme et peuvent altérer son activité catalytique.

• L’ibuprofène inhibe compétitivement les cyclooxygénases, tandis que l’aspirine les inhibe irréversiblement.

Compléments

• Plus d’une cinquantaine d’enzymes sont des cibles de médicaments.

• Certains inhibiteurs rares se lient de façon covalente au site catalytique et inhibent irréversiblement l’enzyme.

• Les statines inhibent compétitivement l’HMG-CoA réductase, qui intervient dans la synthèse hépatique du cholestérol.

• Le captopril inhibe compétitivement l’enzyme de conversion de l’angiotensine et est utilisé contre l’hypertension artérielle.

💡 Astuce mémo

L’inhibition orthostérique concurrence le substrat ; l’allostérique modifie la conformation.

📖 7. Chimiothérapies ciblant ADN et cytosquelette

📝 Points essentiels

• Les chimiothérapies générales non ciblées peuvent perturber la synthèse de l’ADN ou bloquer la séparation des chromosomes pendant la mitose afin de provoquer la mort des cellules proliférantes.

📌 Les agents alkylants comme le cisplatine et le cyclophosphamide forment des liens covalents dans l’ADN, tandis que la doxorubicine et la bléomycine s’intercalent dans l’ADN à forte dose.

• Le méthotrexate et le 5-fluorouracil inhibent des enzymes de synthèse des bases puriques ou pyrimidiques, perturbant la synthèse de l’ADN et bloquant la réplication ou la transcription.

📌 La vinblastine et la vincristine, alcaloïdes de la pervenche, ainsi que le taxol et le paclitaxel, taxanes, inhibent la mitose en se liant aux microtubules et en bloquant la dynamique de polymérisation-dépolymérisation de la tubuline.