Fiche de révision : Cytokines et inflammation stérile

📋 Plan du Cours

1. Nature et sécrétion des cytokines
2. Récepteurs et signalisation cytokinique
3. Activités biologiques et traitements
4. Déclencheurs de l’inflammation stérile
5. Relais cutané par les fibroblastes
6. Maladies auto-inflammatoires et inflammasomes
7. Fièvres périodiques héréditaires

📖 1. Nature et sécrétion des cytokines

🔑 Notions clés & Définitions

• Cytokines : Molécules protéiques de communication cellulaire, parfois décrites comme les hormones du système immunitaire.

★ À maîtriser

📌 L’IL-6 est produite par la plupart des cellules, tandis que l’IL-2 est surtout produite par les LT CD4+, ainsi que par les cellules dendritiques et les lymphocytes B.

• La synthèse de novo des cytokines peut être induite par les DAMPs, les PAMPs reconnus par les TLR, NLR ou RLR, les antigènes reconnus par les TCR ou BCR, d’autres cytokines et les interactions cellulaires, ce qui peut provoquer des vagues de libération cytokinique.

Compléments

• Les cytokines sont des protéines ou glycoprotéines de 8 à 50 kDa sous forme monomérique et peuvent aussi être multimériques, notamment les cytokines composites de la famille de l’IL-12.

• Les principales familles de cytokines sont :

  • les interleukines (IL-1 à IL-41)
  • les interférons
  • les CSF
  • les TNF
  • les chimiokines

• Les cytokines sont produites par des cellules de l’immunité acquise, de l’immunité innée, par des cellules non immunitaires et par des cellules tumorales.

• L’IL-1α peut être stockée dans les cellules épithéliales et libérée lors d’une lésion.

• S. aureus et P. aeruginosa induisent IL-17 et IL-22, dont la synergie retarde la cicatrisation infectée par rapport à la cicatrisation stérile. - Lecron et al., 2022

• La forme soluble, active d’emblée, est la forme de libération la plus fréquente des cytokines.

• La pro-IL-1β et la pro-IL-18 sont maturées par protéolyse grâce à la caspase 1.

📖 2. Récepteurs et signalisation cytokinique

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteurs des cytokines : Protéines transmembranaires multimériques de haute affinité, constituées d’une sous-unité de reconnaissance et d’une ou deux sous-unités de transduction.
• Antagonisme : Résulte d’une compétition entre agoniste et antagoniste ou entre chaînes de fixation.
• Synergie : Apparaît lorsque des cytokines différentes activent des voies différentes et contribuent ensemble à une réponse.

★ À maîtriser

📌 La pléiotropie correspond à plusieurs effets d’une cytokine, tandis que la redondance correspond à un même effet produit par plusieurs cytokines.

• Les principales voies de transduction des cytokines comprennent :
  • Jak/STAT
  • MAPK (ERK1/2, JNK, p38 et ERK5)
  • PI3K/Akt
  • NF-κB

📌 Les formes solubles sgp130 et sGPL de la famille de l’IL-6 sont souvent régulatrices, tandis que sIL-6R, sIL-11R et sCNTFR peuvent permettre une activation par trans-signalisation.

Compléments

• Les récepteurs des cytokines ont une constante de dissociation KD comprise entre 10⁻⁹ et 10⁻¹² M.

• Les récepteurs des cytokines peuvent être ubiquitaires ou non, inductibles ou non, et les récepteurs solubles peuvent agir comme activateurs, régulateurs physiologiques ou médicaments biotechnologiques.

• La signalisation cytokinique est régulée par : SOCS, PIAS, CIS, les phosphatases PTP, la dégradation des complexes P-STAT par le protéasome

• Dans la famille de l’IL-1, les régulateurs cités sont :

  • IL-1RA
  • IL-36RA
  • IL-38
  • IL-18BP

• IL-10 et les lymphocytes T régulateurs contribuent à la régulation de l’inflammation, qui résulte d’un équilibre entre promotion et régulation.

📖 3. Activités biologiques et traitements

★ À maîtriser

• La triade IL-1, IL-6 et TNF-α, avec l’oncostatine M, induit les protéines de la phase aiguë.

Compléments

• Les Th1 mobilisent IL-2, IL-15 et IFN-γ pour l’activation, la prolifération et la différenciation des lymphocytes T.

• Les Th2 mobilisent IL-4, IL-10, IL-13 et IL-21 pour les lymphocytes B et la synthèse d’immunoglobulines.

• Les cytokines participent à l’hématopoïèse par les CSF et l’IL-3, au chimiotactisme par les chimiokines et à la régulation par les Treg, IL-10 et IL-1RA.

• Les stratégies thérapeutiques de remplacement comprennent l’EPO, le G-CSF, le GM-CSF, les interférons et l’IL-2 utilisée avec les TIL, mais elles sont limitées par les effets secondaires et le coût.

• Les stratégies de blocage comprennent :

  • les anti-IL-2R
  • les anti-IL-6
  • les anti-TNF ou anti-TNFR
  • les anti-IL-1 ou IL-1RA
  • les anti-IL-17
  • les anti-IL-12 ou anti-IL-23

• Les limites des traitements de blocage comprennent :

  • les effets secondaires
  • le coût
  • la cinétique
  • l’échappement
  • les effets paradoxaux

📖 4. Déclencheurs de l’inflammation stérile

🔑 Notions clés & Définitions

• Inflammation stérile : Inflammation sans origine infectieuse, déclenchée par des DAMPs et non par des PAMPs.

★ À maîtriser

• Les alarmines libérées par les cellules lésées comprennent :

  • l’acide urique
  • HMGB1
  • l’ADN
  • l’ATP
  • l’IL-1α

• Les alarmines déclenchent une cascade inflammatoire qui recrute les neutrophiles.

📌 Dans le modèle de Rider et al. (2011), l’IL-1α recrute les neutrophiles, tandis que l’IL-1β recrute les macrophages.

Compléments

• Les causes d’inflammation stérile comprennent : l’ischémie-reperfusion lors d’un AVC ou d’une greffe d’organe, les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires, les agents génotoxiques, les UV, les traumatismes aseptiques

• Dans le modèle de Chen et al. (2007), l’injection intrapéritonéale de cellules nécrotiques a montré le rôle essentiel de l’IL-1R et de l’IL-1α, ainsi que la nécessité de l’expression d’IL-1R par les cellules non hématopoïétiques.

💡 Astuce mémo

DAMPs libérés par les cellules lésées → cascade inflammatoire et recrutement des neutrophiles

📖 5. Relais cutané par les fibroblastes

★ À maîtriser

• Lors d’une lésion cutanée, les kératinocytes libèrent IL-1α, les fibroblastes répondent en sécrétant IL-8, puis IL-8 recrute les neutrophiles. - Cordier-Dirikoc et al., 2022

Compléments

• Les fibroblastes sont les cellules cutanées les plus répondeuses aux lysats de kératinocytes parmi les kératinocytes, fibroblastes, mélanocytes et cellules endothéliales testés.

• La réponse des fibroblastes aux extraits kératinocytaires est principalement médiée par IL-1α et IL-1β et persiste malgré une concentration d’IL-1RA 100 fois supérieure.

• La lecture de la réponse des fibroblastes repose sur la sécrétion d’IL-8, une chimiokine des neutrophiles.

• Après scarification superficielle du dos de souris, l’infiltrat de neutrophiles dépend d’IL-1α et d’IL-1β.

💡 Astuce mémo

Lésion → kératinocytes → IL-1α → fibroblastes → IL-8 → neutrophiles

📖 6. Maladies auto-inflammatoires et inflammasomes

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladies auto-inflammatoires : Maladies inflammatoires chroniques sans signe d’infection, sans auto-anticorps ni lymphocytes autoréactifs.
• Inflammasome : Complexe protéique activé par un ligand, comme un PAMP ou un DAMP, qui active la caspase 1 et permet la maturation de pro-IL-1β en IL-1β et de pro-IL-18 en IL-18.

📝 Points essentiels

📌 Le spectre décrit par McGonagle et McDermott (2006) distingue les maladies auto-inflammatoires monogéniques (FMF, TRAPS, CAPS, MKD) et polygéniques (maladie de Crohn, goutte), les formes mixtes (spondylarthrite ankylosante, psoriasis), ainsi que les maladies auto-immunes polygéniques (polyarthrite rhumatoïde, diabète de type I) et monogéniques (syndrome lymphoprolifératif auto-immun).

• Les maladies auto-inflammatoires regroupent notamment les maladies des inflammasomes et de la famille IL-1, les maladies de production ou de signalisation de l’interféron, les maladies de l’activité NF-κB ou TNF et d’autres entités.

• NLRP3, aussi appelé NALP3, est un exemple d’inflammasome.

💡 Astuce mémo

Auto-inflammatoire : immunité innée sans auto-anticorps ; auto-immune : auto-anticorps ou lymphocytes autoréactifs

📖 7. Fièvres périodiques héréditaires

★ À maîtriser

• La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est associée à une mutation avec gain de fonction de MEFV, qui code la pyrine impliquée dans l’inflammasome, les neutrophiles et les monocytes.

• Les CAPS, dont le syndrome de Muckle-Wells, sont associées à des mutations de NLRP3 qui entraînent l’assemblage spontané de l’inflammasome.

• Dans le MKD, une anomalie du gène de la mévalonate kinase entraîne un déficit en isoprénoïdes, un défaut de prénylation de RhoA et une activation de l’inflammasome pyrine, conduisant à une production excessive d’IL-1β.

• Le TRAPS est associé à des mutations de TNFRSF1A, qui code TNFR1, entraînant une activation constitutive du récepteur et un défaut de shedding.

Compléments

• La FMF est la maladie auto-inflammatoire la plus fréquente, touche environ 100 000 personnes et concerne particulièrement les populations méditerranéennes.

• La FMF provoque des accès de fièvre récurrents d’environ 72 h, de l’arthrite, des douleurs abdominales péritonéales et thoraciques pleurales, ainsi qu’un érythème.

• Les CAPS peuvent provoquer une urticaire, une inflammation oculaire, de l’arthrite et une conjonctivite.

• Le MKD s’étend du syndrome hyper-IgD (HIDS) à l’acidurie mévalonique létale.

• Les signes du MKD comprennent :

  • des accès de fièvre
  • une réaction inflammatoire intense
  • des douleurs abdominales
  • des douleurs articulaires
  • des signes cutanés

• Dans le TRAPS, le défaut de shedding réduit sTNFR1 et donc la régulation du signal TNFR1.

• Les signes du TRAPS comprennent :

  • de la fièvre
  • des arthralgies
  • des douleurs abdominales
  • un érythème

📊 Tableaux de synthèse

Spectre auto-inflammatoire et auto-immun