Fiche de révision : Équilibres acido-basiques et lipophilie

📋 Plan du Cours

1. Définitions acido-basiques fondamentales
2. Rôle pharmacologique de l’ionisation
3. Facteurs influençant l’acidité
4. pH physiologique et systèmes tampons
5. Calculs de pH et relation de Henderson
6. Profils d’ionisation des composés
7. Ampholytes et point isoélectrique
8. Lipophilie et coefficient de partage
9. Lipophilie et propriétés des médicaments
10. Coefficient de distribution et absorption

📖 1. Définitions acido-basiques fondamentales

🔑 Notions clés & Définitions

• Acide de Brønsted-Lowry : BRÖNSTED-LOWRY — Espèce capable de libérer un proton.
• Base de Brønsted-Lowry : BRÖNSTED-LOWRY — Espèce capable de capter un proton et qui possède au moins une paire d’électrons libres.
• Acide de Lewis : LEWIS — Espèce susceptible d’accepter une paire d’électrons.
• Base de Lewis : LEWIS — Espèce capable de donner une paire d’électrons.
• Amphotère : Espèce qui peut se comporter à la fois comme un acide et comme une base.

💡 Astuce mémo

Brønsted échange un proton ; Lewis échange une paire d’électrons

📖 2. Rôle pharmacologique de l’ionisation

🔑 Notions clés & Définitions

• Profil d’ionisation : Pourcentage des formes neutres et ionisées d’un composé en fonction du pH du milieu.

★ À maîtriser

• 🔄 Le devenir du médicament suit trois phases:

  1. phase pharmaceutique
  2. phase pharmacocinétique ADME
  3. phase pharmacodynamique

• Pour atteindre sa cible, un médicament doit notamment se dissoudre, rester stable entre pH 1,5 et 8,0, traverser les barrières membranaires, résister au métabolisme hépatique et éviter une excrétion rénale trop rapide.

Compléments

• La répartition des composés ionisables était:
  • environ 67 % de bases
  • 16 % d’acides
  • 17 % d’ampholytes

💡 Astuce mémo

Libération → absorption → distribution → cible → élimination

📖 3. Facteurs influençant l’acidité

📝 Points essentiels

• La force acide dépend de:
  • la nature de l’atome portant l’hydrogène
  • la délocalisation de la charge par résonance
  • les effets inductifs et électrostatiques
  • la nature du solvant par solvatation

📌 Un acide est d’autant plus fort que son pKa est faible, tandis qu’une base est d’autant plus faible que le pKa de son acide conjugué est faible.

📖 4. pH physiologique et systèmes tampons

★ À maîtriser

• Le pH intracellulaire de la plupart des cellules se situe entre 6,9 et 7,4.

• Le système phosphate HPO4²⁻/H2PO4⁻ possède un pKa de 7,2 et contribue au maintien du pH intracellulaire.

• Le système bicarbonate/acide carbonique HCO3⁻/H2CO3, dont le pKa est de 6,3, maintient stable le pH des fluides extracellulaires.

Compléments

• Le système histidine, dont le pKa est de 6,8, contribue au maintien du pH intracellulaire.

💡 Astuce mémo

Tampon adapté au pH → stabilité cellulaire

📖 5. Calculs de pH et relation de Henderson

★ À maîtriser

📐 Formule — La relation de Henderson-Hasselbalch s’écrit $pH=pK_a+\log\frac{[X]}{[XH]}$ pour un couple base déprotonée X et acide protoné XH.

📐 Formule — Pour une solution d’acide fort de concentration [A], le pH vérifie $pH=-\log[A]$.

Compléments

• Une solution de HCl à 0,1 M possède un pH égal à 1.

• Une solution de NaOH à 0,1 M possède un pH égal à 13, selon la relation $pH=14+\log[B]$.

📖 6. Profils d’ionisation des composés

📝 Points essentiels

• Pour un acide simple, lorsque le pH est égal au pKa, les formes neutre et anionique sont chacune présentes à 50 %.

📐 Formule — Pour un mono-acide, le pourcentage de forme neutre vérifie $f_N=\frac{100}{1+10^{pH-pK_a}}$ et le pourcentage de forme anionique vérifie $f_A=\frac{100}{1+10^{pK_a-pH}}$.

• Pour un acide, une différence de pH de deux unités au-dessus du pKa correspond à environ 1 % de forme neutre et 99 % de forme anionique.

📌 Pour une base simple, lorsque le pH est égal au pKa, les formes neutre et cationique sont chacune présentes à 50 %.

📐 Formule — Pour une mono-base, le pourcentage de forme neutre vérifie $f_N=\frac{100}{1+10^{pK_a-pH}}$ et le pourcentage de forme cationique vérifie $f_C=\frac{100}{1+10^{pH-pK_a}}$.

💡 Astuce mémo

Acide : pH élevé → anion ; base : pH élevé → forme neutre

📖 7. Ampholytes et point isoélectrique

🔑 Notions clés & Définitions

• Ampholyte : Composé possédant au moins deux fonctions ionisables de signe opposé, dont un groupe basique et un groupe acide.
• Zwitterion : Forme moléculaire portant simultanément une charge positive et une charge négative, avec une charge globale nulle.
• Point isoélectrique : pH auquel la charge globale d’une molécule est nulle.

★ À maîtriser

📌 Lorsque le pH est inférieur au pI, la charge globale d’une molécule est positive, tandis que lorsque le pH est supérieur au pI, elle est négative.

Compléments

• La ciprofloxacine possède des fonctions acides et basiques et peut donc exister sous différentes charges selon le compartiment de l’organisme.

💡 Astuce mémo

pH < pI : positif ; pH = pI : neutre ; pH > pI : négatif

📖 8. Lipophilie et coefficient de partage

🔑 Notions clés & Définitions

• Lipophilie : Capacité d’un soluté à se distribuer entre un milieu aqueux et un milieu lipidique directement en contact.

★ À maîtriser

📐 Formule — Le coefficient de partage est quantifié par $\log P=\log\frac{C_{lipide}}{C_{eau}}$.

📌 Une molécule polaire n’est pas nécessairement hydrophile, car l’acide palmitique possède un groupement polaire mais est hydrophobe et amphiphile.

Compléments

• L’acide palmitique possède un log P de 7,15 et un pKa de 4,9.

💡 Astuce mémo

Log P décrit une forme ; log D décrit toutes les formes à un pH donné

📖 9. Lipophilie et propriétés des médicaments

★ À maîtriser

• La lipophilie influence notamment: la solubilité, l’absorption, la liaison aux protéines plasmatiques, le métabolisme, le volume de distribution, la pénétration dans le système nerveux central, la toxicité

• La règle des cinq de Lipinski fixe les critères suivants: masse molaire < 500 g/mol, log P < 5, < 5 groupes donneurs d’hydrogène, < 10 groupes accepteurs d’hydrogène

Compléments

📐 Formule — Le log P d’une molécule peut être calculé comme $\log P=\sum\text{fragments}+\sum\text{corrections}$.

• Le log P vaut 0,04 pour la dopamine, 4,35 pour l’imipramine et −1,22 pour la streptomycine.

📖 10. Coefficient de distribution et absorption

🔑 Notions clés & Définitions

• Coefficient de distribution : Partage de toutes les formes électriques d’un composé à un pH donné.

★ À maîtriser

📐 Formule — Pour un composé acide, la relation entre log D, log P, pH et pKa est $\log D=\log P-\log\left(1+10^{pH-pK_a}\right)$.

📐 Formule — Pour un composé basique, la relation entre log D, log P, pH et pKa est $\log D=\log P-\log\left(1+10^{pK_a-pH}\right)$.

📌 La diffusion passive à travers une barrière lipidique dépend principalement de la forme neutre du médicament et exige que la molécule soit en solution.

Compléments

• Pour un acide faible de pKa 4,0, l’absorption passive est favorisée dans le duodénum à pH 4–5 et dans l’intestin grêle à pH 6–8 selon sa lipophilie, tandis qu’elle est faible dans l’estomac à pH 1–2 dans le cas présenté.

• Pour l’indométacine, dont le log P est 3,1 et le pKa 4,50, le log D vaut 3,10 à pH 1,7, 2,38 à pH 4,6, 0,59 à pH 6,5, −0,16 à pH 7,4 et −0,47 à pH 8.

💡 Astuce mémo

pH modifié → ionisation modifiée → log D et absorption modifiés

📊 Tableaux de synthèse

Acides et bases selon Brønsted-Lewis

Log P et log D