Fiche de révision : Introduction à la pharmacocinétique

📋 Plan du Cours

1. Principes généraux et étapes ADME
2. Absorption et voies d’administration
3. Mécanismes et paramètres d’absorption
4. Distribution et barrières physiologiques
5. Métabolisme hépatique
6. Élimination et demi-vie
7. Interactions médicamenteuses et surveillance
8. Marge thérapeutique et cycle entérohépatique

📖 1. Principes généraux et étapes ADME

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Étude du devenir d’un médicament dans l’organisme, c’est-à-dire ce que le corps fait au médicament.

★ À maîtriser

• Après son administration, un médicament est absorbé, distribué vers ses organes cibles, métabolisé puis éliminé ; ces étapes déterminent la rapidité, la durée et l’intensité de son effet thérapeutique.

Compléments

• La pharmacocinétique aide à anticiper le début d’action, la durée d’efficacité et le moment de réadministration d’un traitement.

• Après l’administration orale d’un comprimé de paracétamol à 14 heures, l’absence d’effet à 14 h 10 peut être normale, car l’effet apparaît vers 14 h 30 lorsque la concentration efficace a atteint le sang.

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination

📖 2. Absorption et voies d’administration

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Passage du médicament depuis son site d’administration jusqu’à la circulation sanguine.

★ À maîtriser

• Avant d’atteindre le sang, le médicament est libéré de sa forme pharmaceutique, dissous dans les liquides biologiques, puis fait traverser les membranes cellulaires.

📌 La voie intraveineuse contourne totalement l’absorption, car le médicament est injecté directement dans la circulation sanguine, ce qui lui confère une biodisponibilité de 100 %.

Compléments

• L’absorption détermine notamment la vitesse d’action et l’intensité de l’effet thérapeutique.

💡 Astuce mémo

Intraveineuse : absorption contournée ; autres voies : passage préalable vers le sang

📖 3. Mécanismes et paramètres d’absorption

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet de premier passage hépatique : Métabolisme d’une partie d’un médicament oral par le foie avant son arrivée dans la circulation générale, ce qui réduit la quantité disponible dans le sang.
• Biodisponibilité : Fraction du médicament qui atteint réellement la circulation sanguine.
• Cmax : Concentration maximale du médicament dans la circulation sanguine après son administration.
• Tmax : Temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale du médicament dans le sang.

★ À maîtriser

📌 La diffusion passive fait traverser la membrane au médicament sans dépense d’énergie, du milieu le plus concentré vers le moins concentré, tandis que le transport actif utilise un transporteur et de l’énergie.

• La morphine orale a une biodisponibilité moyenne d’environ 30 % par rapport à la voie intraveineuse et d’environ 50 % par rapport à la voie sous-cutanée.

📌 Écraser un comprimé à libération prolongée ou ouvrir sa gélule libère immédiatement toute la dose prévue pour 12 à 24 heures, avec un risque de surdosage puis de sous-dosage.

Compléments

• La diffusion passive est favorisée par une molécule petite, liposoluble et non ionisée.

• L’aspirine, qui est un acide faible, est mieux absorbée dans l’estomac où le pH est acide.

• L’amoxicilline utilise le transporteur intestinal PEPT1, normalement dédié aux petits peptides, et son absorption peut diminuer si d’autres substances utilisent le même transporteur.

• Après administration orale, la concentration maximale de morphine est atteinte entre 30 minutes et 1 heure.

• Les voies qui contournent totalement ou partiellement le premier passage hépatique sont:

  • intraveineuse
  • sublinguale
  • inhalée
  • transdermique
  • rectale

• Le paracétamol oral atteint son Tmax en 30 à 60 minutes, ses premiers effets antalgiques apparaissent en environ 20 à 30 minutes et son effet maximal est généralement observé autour du Tmax.

• La trinitrine sublinguale atteint sa Cmax en moins de 5 minutes, ce qui explique son action très rapide.

💡 Astuce mémo

Diffusion passive sans énergie ; transport actif avec énergie et transporteur

📖 4. Distribution et barrières physiologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Passage du médicament du compartiment sanguin vers les tissus et les organes où il peut exercer son effet.
• Volume de distribution : Capacité apparente d’un médicament à quitter le sang pour diffuser dans les tissus.

★ À maîtriser

📌 Dans le sang, la forme liée aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine, reste indisponible pour agir directement, tandis que seule la forme libre peut atteindre les tissus et exercer un effet.

• La barrière hémato-encéphalique est très sélective et laisse surtout passer les molécules liposolubles, de sorte que certains antibiotiques ne la franchissent pas.

📌 Chez un patient dénutri, déshydraté, brûlé ou atteint d’une maladie chronique du foie, la diminution de l’albumine augmente la fraction libre des médicaments fortement fixés et le risque de surdosage à dose normale.

Compléments

📌 Un faible volume de distribution signifie que le médicament reste surtout dans le sang, tandis qu’un volume de distribution élevé indique une diffusion large, parfois vers les tissus adipeux ou les organes profonds.

• La barrière placentaire laisse passer certains médicaments, notamment lorsqu’ils sont petits et liposolubles, tandis que des transporteurs protecteurs peuvent limiter le passage d’autres molécules.

• Le diazépam et la digoxine sont des exemples de médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques.

💡 Astuce mémo

Dans le bus sanguin, les molécules liées restent assises tandis que les molécules libres peuvent descendre vers les tissus

📖 5. Métabolisme hépatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : Transformation d’un médicament par l’organisme, principalement par le foie, afin de faciliter son élimination.

★ À maîtriser

• Le métabolisme peut rendre un médicament inactif, plus actif comme dans le cas d’une prodrogue, ou plus toxique.

• Le jus de pamplemousse bloque certaines enzymes hépatiques, ce qui diminue le métabolisme de certains médicaments et peut provoquer leur accumulation et une augmentation de leurs effets.

• Chez le sujet âgé ou le patient atteint d’une maladie hépatique, la diminution des capacités de transformation peut entraîner une accumulation du médicament et davantage d’effets indésirables, même à dose habituelle.

Compléments

• La codéine est une prodrogue qui devient réellement efficace après sa transformation en morphine.

📌 La consommation chronique d’alcool peut accélérer le métabolisme de certains médicaments, tandis que la consommation aiguë peut le ralentir et augmenter le risque d’accumulation.

💡 Astuce mémo

Pamplemousse ou maladie hépatique → métabolisme diminué → accumulation

📖 6. Élimination et demi-vie

🔑 Notions clés & Définitions

• Élimination : Sortie du médicament hors de l’organisme, contribuant à mettre fin à son effet et à déterminer sa durée d’action.
• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour éliminer la moitié de la quantité de médicament présente dans le sang.

★ À maîtriser

• Au niveau rénal, le médicament est filtré par les glomérules, puis peut être réabsorbé ou sécrété dans les tubules.

• La voie rénale est la principale voie d’élimination, tandis que la voie hépatique conduit le médicament ou ses métabolites vers la bile puis les selles.

• Les situations pouvant ralentir l’élimination sont:

  • insuffisance rénale
  • âge avancé
  • déshydratation
  • certaines maladies hépatiques

Compléments

• Les voies secondaires d’élimination sont:

  • pulmonaire
  • lactée
  • salivaire

• Après environ 5 demi-vies, environ 97 % du médicament est éliminé.

💡 Astuce mémo

Filtration glomérulaire → réabsorption ou sécrétion tubulaire → élimination

📖 7. Interactions médicamenteuses et surveillance

🔑 Notions clés & Définitions

• Interaction médicamenteuse : Une interaction médicamenteuse survient lorsqu’un médicament modifie l’absorption, le métabolisme ou l’élimination d’un autre médicament, ce qui change son efficacité ou sa tolérance.

★ À maîtriser

• Les tétracyclines prises avec du lait ou des produits laitiers forment des complexes avec le calcium par chélation, ce qui diminue leur absorption et leur efficacité.

• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent réduire l’élimination du lithium, augmenter sa concentration sanguine et exposer à une toxicité.

Compléments

• La rifampicine et la griséofulvine peuvent diminuer l’efficacité de la pilule contraceptive en modifiant l’activité des enzymes hépatiques.

📌 Face à une association à risque, il faut examiner l’ensemble de la prescription et signaler les traitements inhabituels, l’automédication et les compléments alimentaires.

💡 Astuce mémo

Interaction : efficacité diminuée ou toxicité augmentée

📖 8. Marge thérapeutique et cycle entérohépatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Marge thérapeutique : Zone de concentration sanguine dans laquelle un médicament est efficace sans être toxique.
• Cycle entérohépatique : Réabsorption intestinale d’un médicament ou de ses métabolites éliminés dans la bile, avec retour dans la circulation sanguine puis vers le foie.

★ À maîtriser

📌 Un médicament à marge thérapeutique large présente une différence importante entre la dose efficace et la dose toxique, tandis qu’un médicament à marge étroite devient toxique après une faible variation de dose ou d’élimination.

• La digoxine et le lithium ont une marge thérapeutique étroite et nécessitent souvent une surveillance régulière des concentrations sanguines.

Compléments

📌 Plus la marge thérapeutique est étroite, plus la surveillance des doses, des horaires, des fonctions rénale et hépatique et des signes de toxicité doit être rigoureuse.

• Dans le cycle entérohépatique, le médicament passe du foie à l’intestin par la bile, est réabsorbé par la muqueuse intestinale, puis retourne dans la circulation et vers le foie.

📌 Le cycle entérohépatique peut prolonger la durée d’action d’un médicament et être modifié par une pathologie hépatique ou biliaire.

💡 Astuce mémo

Réabsorption foie → intestin → sang → durée d’action prolongée

📊 Tableaux de synthèse

Paramètres de l’absorption

Voies d’élimination