Fiche de révision : Maladies génétiques et conseil génétique

📋 Plan du Cours

1. Bases des maladies génétiques
2. Gènes et diversité génétique
3. Maladies rares et chiffres clés
4. Génétique médicale et parcours de soins
5. Filières et centres de référence
6. Psychomotricité et maladies génétiques
7. Conseil génétique et arbre familial
8. Modes de transmission génétique
9. Analyses génétiques et technologies
10. Trisomie 21
11. Syndrome de l’X fragile
12. Syndromes génétiques pédiatriques

📖 1. Bases des maladies génétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladie génétique : Liée à une altération de l’ADN, au niveau d’un gène ou d’un chromosome, qui perturbe le fonctionnement cellulaire normal.

📝 Points essentiels

• Les maladies génétiques sont fréquentes dans l’espèce humaine en raison de leur diversité davantage que du nombre de cas de chacune d’elles.

💡 Astuce mémo

Altération de l’ADN → perturbation cellulaire

📖 2. Gènes et diversité génétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Locus : L’emplacement physique précis et invariable sur un chromosome, qui peut correspondre à la position d’un gène ou à une autre région.
• Allèle : Une version variable d’un même gène ou d’un même locus génétique.
• Génotype : La composition allélique des gènes d’un individu.
• Phénotype : L’ensemble des traits observables d’un individu.

★ À maîtriser

• L’ADN humain comprend environ 3 milliards de nucléotides, 25 000 gènes et 46 chromosomes organisés en 23 paires.

📌 Un individu est homozygote à un locus lorsque ses deux allèles sont identiques et hétérozygote lorsqu’ils diffèrent par une variation génétique.

Compléments

📌 Pour chaque gène autosomique, l’être humain possède deux allèles, tandis qu’il ne possède qu’un seul allèle pour les gènes situés sur les chromosomes sexuels.

📖 3. Maladies rares et chiffres clés

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladie rare : Touche moins d’une personne sur 2 000.
• Maladie orpheline : Une maladie pour laquelle il n’existe pas de traitement.

★ À maîtriser

• Il existe plus de 7 000 maladies rares, et 80 % d’entre elles ont une origine génétique.

Compléments

• Les maladies rares concernent 3 à 4 millions de personnes en France et 25 millions en Europe.

• Pour 75 % des maladies rares, les symptômes débutent pendant l’enfance.

📖 4. Génétique médicale et parcours de soins

★ À maîtriser

• En postnatal, la génétique médicale recherche un diagnostic, informe et soutient le patient ou ses parents, conseille sur le risque de récurrence et le dépistage familial, coordonne la prise en charge et contribue aux connaissances sur les maladies rares.

Compléments

• Le médecin généticien hospitalier est généralement formé par un DES de Génétique Médicale, créé en 1995.

• Les domaines d’expertise comprennent : les anomalies du développement et syndromes malformatifs, les maladies sensorielles, les maladies neuromusculaires, les maladies osseuses constitutionnelles

• En cas d’antécédent génétique dans une population à risque, l’équipe peut proposer un diagnostic prénatal ou un diagnostic préimplantatoire, expliquer l’analyse et en rendre le résultat.

• Lorsqu’une anomalie est repérée à l’échographie de dépistage, la génétique médicale recherche un diagnostic, explique les analyses et le cadre légal de l’IMG, puis rend les résultats et propose un conseil génétique.

📖 5. Filières et centres de référence

★ À maîtriser

• Le quatrième Plan National Maladies Rares couvre la période 2025-2030 et prévoit 223 millions d’euros par an.

• Le plan s’organise autour de quatre axes :

  • améliorer le parcours de vie et de soins
  • faciliter et accélérer le diagnostic
  • promouvoir l’accès aux traitements dans les maladies rares
  • développer les bases de données et les biobanques

Compléments

• AnDDI-Rares fédère des centres consacrés aux anomalies du développement avec ou sans déficience intellectuelle de causes rares : 6 centres de référence coordonnateurs, 20 centres de référence constitutifs et 29 centres de compétences.

• DéfiScience regroupe notamment des centres consacrés : aux déficiences intellectuelles de causes rares, aux maladies rares à expression psychiatrique, aux malformations et maladies congénitales du cervelet, au syndrome de Prader-Willi et aux syndromes apparentés, aux épilepsies rares

📖 6. Psychomotricité et maladies génétiques

★ À maîtriser

• Un syndrome génétique peut s’accompagner d’un trouble du neurodéveloppement, notamment d’un retard moteur, de difficultés de motricité globale ou fine et de troubles de l’équilibre.

• Le psychomotricien est un acteur du dépistage et de la prise en charge précoce et peut orienter un enfant vers une consultation de génétique ou contacter un centre de référence.

Compléments

• Les évaluations du psychomotricien apportent des éléments utiles à la compréhension de certains syndromes rares et peuvent contribuer à la recherche clinique.

• Le polyhandicap peut avoir des causes génétiques ou environnementales, notamment infectieuses ou toxiques.

📖 7. Conseil génétique et arbre familial

🔑 Notions clés & Définitions

• Conseil génétique : Évalue le risque de survenue ou de récurrence d’une malformation ou d’une maladie génétique, ou potentiellement génétique, dans la descendance d’un couple.

★ À maîtriser

• Le conseil génétique repose sur l’enquête familiale représentée par l’arbre généalogique et sur le diagnostic du cas-index, c’est-à-dire du patient concerné.

Compléments

• Pour une personne atteinte d’une maladie génétique, le conseil génétique est à donner avant une grossesse et de préférence à l’adolescence, sans être donné trop tôt.

• Pour un couple ayant un antécédent d’enfant atteint ou d’IMG, le conseil génétique est indiqué avant la grossesse ou le plus tôt possible au début d’une nouvelle grossesse.

💡 Astuce mémo

Enquête familiale → diagnostic du cas-index → évaluation du risque

📖 8. Modes de transmission génétique

★ À maîtriser

• Les principaux modes de transmission étudiés sont :
  • l’autosomique dominant
  • l’autosomique récessif
  • le récessif lié à l’X

📌 Dans une transmission autosomique dominante, un variant peut être associé à la maladie chez un individu hétérozygote, tandis que les formes homozygotes sont indiquées comme létales ou très sévères dans le cours.

• Une maladie autosomique récessive se manifeste cliniquement chez les individus homozygotes pour le gène muté, et la consanguinité augmente le risque de ce type de maladie.

📐 Formule - Pour deux parents hétérozygotes porteurs d’une maladie autosomique récessive, le risque d’avoir un enfant malade est $\frac{1}{4}=\frac{1}{2}\times\frac{1}{2}$.

• Un homme possède un seul exemplaire des gènes liés au chromosome X et est donc hémizygote, tandis qu’une femme possède deux exemplaires.

• Dans une transmission récessive liée à l’X, une femme conductrice a un risque sur deux d’avoir un fils atteint et un risque sur deux d’avoir une fille conductrice, soit un risque global d’un enfant atteint sur quatre.

📌 Un homme atteint d’une maladie récessive liée à l’X ne transmet pas cette maladie à ses fils et transmet son chromosome X porteur à toutes ses filles, qui sont conductrices si leur autre X est sain.

Compléments

📌 Dans une maladie autosomique récessive, les deux variants peuvent être homozygotes au même locus ou hétérozygotes composites, avec un variant sur chacun des deux allèles au même locus.

💡 Astuce mémo

Dominant : un variant peut suffire ; récessif : deux variants sont nécessaires

📖 9. Analyses génétiques et technologies

★ À maîtriser

• Les analyses de génétique moléculaire comprennent :

  • le séquençage ciblé
  • le séquençage à haut débit sur panel de gènes
  • le séquençage à haut débit de l’exome
  • le séquençage à haut débit du génome

• Le caryotype étudie le nombre et la structure des chromosomes, tandis que l’ACPA, ou CGH-array, analyse les chromosomes sur puce à ADN.

• Le séquençage à haut débit lit simultanément des dizaines de millions de petits fragments d’ADN et permet d’identifier des variations de séquence.

Compléments

• Les délais d’analyse génétique indiqués dans le cours sont de 3 à 6 mois, et peuvent parfois atteindre 12 à 14 mois.

• Le CGH-array est présenté comme un « super caryotype » apportant 10 à 15 % de diagnostics supplémentaires.

💡 Astuce mémo

Caryotype : chromosomes ; NGS : séquences de gènes

📖 10. Trisomie 21

★ À maîtriser

• La fréquence de la trisomie 21 est indiquée comme environ 1/800 dans la présentation classique et 1/1500 à 1/2000 actuellement; sans dépistage, elle serait de 1/500.

• La trisomie 21 est libre dans 95 % des cas, avec environ 2 % de formes en mosaïque, tandis que 5 % des cas sont non libres, notamment par translocation ou insertion.

• Les signes postnataux présentés comme pratiquement constants dans la trisomie 21 sont l’hypotonie et le retard mental, généralement léger à modéré avec un QI de 45 à 70.

Compléments

• La trisomie 21 a été décrite par Lejeune, Gautier et Turpin en 1959.

• Dans la trisomie 21, 90 % des personnes dépassent l’âge d’un an et la médiane de survie dépasse 55 ans, surtout en l’absence de cardiopathie.

• La prise en charge de la trisomie 21 peut comprendre un suivi précoce et au long cours en orthophonie et en kinésithérapie, notamment pour les particularités oro-faciales, la mastication et la déglutition.

📖 11. Syndrome de l’X fragile

★ À maîtriser

• Le syndrome de l’X fragile est associé à une expansion de répétitions CGG du gène FMR1 situé en Xq27.3; la mutation complète correspond à plus de 200 répétitions.

• Chez le garçon atteint du syndrome de l’X fragile, la déficience intellectuelle est constante et modérée à sévère selon le cours; l’épilepsie concerne 20 % des cas.

• Chez la fille atteinte du syndrome de l’X fragile, le phénotype est généralement moins sévère et une déficience intellectuelle est rapportée dans 50 % des cas.

Compléments

• Chez le garçon atteint du syndrome de l’X fragile, les traits autistiques sont rapportés dans 30 % des cas et les troubles du comportement peuvent inclure colères, hyperactivité et anxiété.

📖 12. Syndromes génétiques pédiatriques

★ À maîtriser

• La microdélétion 22q11.2 a une fréquence d’environ 1/4000 et peut s’accompagner de cardiopathie, insuffisance vélopharyngée, difficultés d’apprentissage, hypocalcémie et problèmes immunitaires.

• Dans la microdélétion 22q11.2, le retard mental sévère est exceptionnel; les difficultés d’apprentissage sont fréquentes et un retard mental léger à modéré est rapporté dans 60 % des cas.

• La microdélétion 22q11.2 est de novo dans 95 % des cas, avec un faible risque de récurrence lié à 1 à 5 % de mosaïques germinales, et héritée dans 5 % des cas, avec un risque de transmission de 50 %.

• Le syndrome d’Angelman est associé à une anomalie de la région 15q11-q13 soumise à empreinte génomique parentale et à l’absence de l’allèle maternel dans le tissu cérébral.

• Le syndrome KBG est associé à des altérations du gène ANKRD11, transmises sur un mode autosomique dominant, sous forme de mutations ponctuelles ou de microdélétions 16q24.3.

• Les signes du syndrome KBG comprennent un retard global du développement et une déficience intellectuelle, avec notamment macrodontie des dents définitives dans 69 % des cas, anomalies des mains dans 70 % et petite taille postnatale dans 41 %.

Compléments

• Dans la microdélétion 22q11.2, les troubles psychiatriques, notamment la schizophrénie, sont rapportés dans 10 à 15 % des cas.

• Les mécanismes moléculaires rapportés sont : une délétion 15q11-q13 dans 60 à 75 % des cas, une mutation ponctuelle de UBE3A dans 10 % des cas, une disomie uniparentale paternelle dans 2 à 5 % des cas, un défaut d’empreinte dans 2 à 5 % des cas, une anomalie non identifiée dans 10 % des cas

• Dans le syndrome KBG, le retard psychomoteur est rapporté chez 91 % des patients, les difficultés d’apprentissage sont constantes et l’obtention d’un emploi et d’une autonomie à l’âge adulte concerne 60 % des patients.

• Dans le syndrome KBG, les signes associés rapportés comprennent des anomalies cérébrales dans 52 % des cas, une surdité dans 31 % et une épilepsie dans 32 %.