Fiche de révision : Médicaments et transports membranaires

📋 Plan du Cours

1. Membrane et gradients ioniques
2. Canalopathies et pathologies associées
3. Canaux, toxines et traitements
4. Médicaments et effets cellulaires
5. Diffusion et déplacements en solution
6. Transport actif et transporteurs
7. Pompes et transport actif primaire
8. Uniport et coopération des transporteurs
9. Canaux et potentiel d’équilibre ionique
10. Conséquences de l’ouverture des canaux
11. Canaux potassiques, sodiques et calciques
12. Autres canaux sensibles et leurs rôles
13. Cycle calcique et signal cytosolique
14. Potentiel de repos et variations membranaires
15. Potentiels post-synaptiques et potentiel d’action
16. Canaux voltage-dépendants et périodes réfractaires
17. Propagation du potentiel d’action axonal
18. Toxines agissant sur les canaux ioniques

📖 1. Membrane et gradients ioniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Pore membranaire : Un pore membranaire est un trou qui permet le passage de molécules non chargées ou d’ions à travers la membrane ; un canal ionique est un pore spécifique d’un ion particulier.

★ À maîtriser

• La membrane cellulaire est une bicouche lipidique qui forme une barrière à la plupart des molécules et crée des compartiments où les concentrations en solutés diffèrent.

• La perméabilité relative membranaire dépend de la taille et de la charge : elle vaut 1 pour les molécules hydrophobes ou lipophiles, 10⁻² pour les petites molécules non chargées, 10⁻⁷ pour les molécules non chargées moyennes et environ 10⁻¹² pour les ions.

• Les concentrations ioniques diffèrent entre les compartiments extracellulaire et intracellulaire : Na⁺, 140 mM et 15 mM ; K⁺, 5 mM et 150 mM ; Ca²⁺, 2 mM et 50–1000 nM ; Cl⁻, 110 mM et 10 mM, respectivement.

• Les différences de concentrations ioniques entre les deux côtés de la membrane polarisent celle-ci et stockent une énergie potentielle sous forme de gradient électrochimique.

📐 Formule - Le potentiel transmembranaire est la différence de potentiel entre les milieux intra- et extracellulaire : $V = V_{int} - V_{ext}$.

• Le potentiel membranaire au repos est classiquement de −60 mV, se situe entre −20 mV et −80 mV et est négatif en raison d’un excès de charges négatives dans le compartiment intracellulaire.

• Une variation du potentiel membranaire résulte d’un flux ionique et constitue un signal ; le potentiel d’action correspond à une dépolarisation transitoire pouvant atteindre +30 mV.

📌 Une augmentation du potentiel membranaire est une dépolarisation, causée notamment par l’entrée de cations ou la sortie d’anions.

📌 Une diminution du potentiel membranaire correspond à une repolarisation si le potentiel revient au repos, et à une hyperpolarisation s’il descend en dessous du potentiel de repos ; elle peut être causée par la sortie de cations ou l’entrée d’anions.

Compléments

• La concentration intracellulaire de Cl⁻ peut varier d’une cellule à l’autre.

• L’influx calcique intervient dans :

  • la contraction musculaire
  • la neurotransmission
  • les sécrétions endocrines et exocrines
  • la prolifération et la mort cellulaire
  • la fécondation
  • l’exocytose
  • la transcription
  • le métabolisme

📖 2. Canalopathies et pathologies associées

🔑 Notions clés & Définitions

• Canalopathie : Une canalopathie est une pathologie impliquant une altération des flux ioniques par des canaux ou des pores.

★ À maîtriser

• Dans la mucoviscidose, des mutations du gène CFTR altèrent la protéine canal CFTR, qui permet normalement la sortie de Cl⁻ et inhibe l’entrée de Na⁺ ; la perte de cette inhibition entraîne une entrée de Na⁺ et d’eau dans la cellule.

• Dans la mucoviscidose, l’entrée de Na⁺ et d’eau déshydrate et épaissit le mucus, qui s’accumule dans les voies respiratoires et digestives et favorise les infections par stagnation et obstruction.

• Le syndrome du QT long peut résulter d’une mutation de canaux potassiques ou de certains canaux sodiques, ou de médicaments qui reproduisent ou amplifient les effets de mutations, provoquant un QT long iatrogène.

• Dans le syndrome du QT long, l’augmentation du temps de repolarisation des cardiomyocytes allonge l’intervalle QT et peut provoquer des torsades de pointes ou d’autres arythmies ventriculaires, une perte de conscience soudaine et une mort subite par fibrillation.

Compléments

• Les exemples de canalopathies comprennent : l’épilepsie, l’ataxie, les troubles de contraction des muscles lisses ou squelettiques, l’arythmie cardiaque, le diabète, la mucoviscidose, le syndrome du QT long associé à la mort subite

• Les organes concernés comprennent :

  • le poumon
  • le pancréas
  • l’intestin
  • la peau
  • les glandes sudoripares

• Le syndrome du QT long touche environ 1 personne sur 5000 dans le monde.

💡 Astuce mémo

CFTR altéré → entrée de Na⁺ et d’eau → mucus déshydraté et visqueux.

📖 3. Canaux, toxines et traitements

🔑 Notions clés & Définitions

• Hypertension artérielle : L’hypertension artérielle (HTA) est une pression artérielle supérieure à 140 mmHg ; elle peut provoquer des céphalées et des acouphènes, altérer la paroi des vaisseaux par rupture ou obstruction, causer un accident cérébrovasculaire ou des problèmes rénaux, et surcharger la pompe cardiaque.

★ À maîtriser

📌 Pour tout nouveau médicament, la recherche d’effets néfastes sur les courants ioniques cardiaques est obligatoire dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM).

• Les antagonistes calciques inhibent les canaux calciques dépendants du potentiel ; ils provoquent la relaxation et la dilatation des vaisseaux, diminuent la pression sanguine et réduisent la force de contraction du cœur.

Compléments

• Les toxines servent à :

  • se défendre
  • attaquer
  • se nourrir

• Les médicaments ciblant les canaux comprennent :

  • les antiarythmiques pour le cœur
  • les antihypertenseurs pour les vaisseaux
  • les anxiolytiques pour les neurones
  • les hypnotiques pour les neurones
  • les antiépileptiques pour les neurones
  • les anesthésiques pour les neurones
  • les relaxants pour les muscles

• Des mutations silencieuses peuvent rendre certains canaux sensibles à des médicaments antagonistes et provoquer des problèmes cardiaques imprévisibles ; certains antibiotiques peuvent altérer l’activité électrique chez certains patients.

• L’hypertension artérielle concerne 15 % de la population et les antagonistes calciques représentent 3 % du marché pharmaceutique.

📖 4. Médicaments et effets cellulaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Diabète de type II : Maladie métabolique évolutive caractérisée par une production inadaptée d’insuline et une hyperglycémie chronique.

★ À maîtriser

• L’inhibition d’un canal potassique sensible à l’ATP (canal K-ATP) inhibe l’efflux de potassium, dépolarise la cellule et stimule la sécrétion d’insuline, ce qui ramène la glycémie à une valeur normale.

• Les anxiolytiques benzodiazépines se fixent sur le récepteur-canal du neurotransmetteur inhibiteur GABA, à un site différent de celui où se lie le GABA.

• Les benzodiazépines renforcent l’action du GABA ; l’activation du canal provoque un influx de chlore et l’hyperpolarisation du neurone.

• L’inhibition des pompes ou des échangeurs qui expulsent les anticancéreux, comme la glycoprotéine P, permet de diminuer la résistance à certains anticancéreux.

Compléments

• L’insuline, hormone impliquée dans la régulation de la glycémie, est normalement produite par les cellules bêta du pancréas.

• Le diabète de type II peut entraîner des complications cardiovasculaires, notamment une mauvaise irrigation du cœur et un arrêt cardiaque, ainsi qu’une altération de la rétine pouvant conduire à la cécité.

• Les benzodiazépines peuvent produire des effets anxiolytiques et hypnotiques ainsi qu’une perte de mémoire.

• Des pompes ou des échangeurs permettent la pénétration des anticancéreux dans les cellules, tandis que des protéines similaires peuvent les expulser.

• La glycoprotéine P est une protéine de transport importante qui protège l’organisme de substances exogènes potentiellement toxiques.

📖 5. Diffusion et déplacements en solution

🔑 Notions clés & Définitions

• Diffusion : Mouvement dû à une différence de concentration, appelée gradient chimique.
• Migration électrique : Mouvement d’ions, dont la charge est non nulle, dû à une différence de potentiel électrique appelée gradient électrique.
• Convection : Mouvement dû à une différence de pression hydrostatique, appelée gradient de pression.

★ À maîtriser

📐 Formule - La première loi de Fick donne le débit molaire diffusif d’un soluté : $J_d = -DS\frac{dC}{dx}$, où $J_d$ est en mole par seconde, $S$ est la surface des pores perméables et $D$ le coefficient de diffusion.

• Le flux net diffusif est dirigé du compartiment le plus concentré vers le moins concentré, donc dans le sens opposé au gradient de concentration ; le signe négatif apparaît dans la loi de Fick.

• Plus la masse ou le rayon d’une molécule augmente, plus son coefficient de diffusion $D$ diminue.

📐 Formule - La relation entre la distance parcourue par diffusion et le délai est $x^2 = 6Dt$.

• La diffusion des ions ou des molécules à travers une bicouche lipidique est de 10³ à 10⁶ fois plus faible que dans l’eau.

Compléments

• L’agitation thermique, ou mouvement brownien, dépend de la température et de la masse ; sa vitesse instantanée diminue lorsque la masse augmente, et ses mouvements aléatoires ont une vitesse moyenne très inférieure à la vitesse instantanée.

• Le transfert d’ions à travers une membrane cellulaire combine migration électrique et diffusion.

• À l’équilibre de diffusion, les concentrations sont égales de part et d’autre de la membrane et le flux net est nul, même si les molécules continuent de traverser la membrane.

📐 Formule - La perméabilité diffusive est donnée par $P = \frac{D}{L}$, où $D$ est le coefficient de diffusion et $L$ l’épaisseur de la membrane.

📐 Formule - Le débit molaire diffusif biologique est donné par $J_d = PS'\Delta C$, où $\Delta C$ est la différence de concentration de part et d’autre de la membrane.

📐 Formule - La loi d’Einstein relie le coefficient de diffusion à la mobilité : $D = RTb = \frac{kT}{6\pi\eta r}$.

• La mesure expérimentale de $D$ permet de déterminer le rayon d’un objet, comme une molécule ou un virus, ou la viscosité d’un milieu.

• La diffusion est lente, car les collisions empêchent les molécules de suivre une ligne droite malgré la vitesse importante de leur mouvement brownien.

💡 Astuce mémo

La diffusion suit le gradient chimique ; la migration suit le gradient électrique.

📖 6. Transport actif et transporteurs

★ À maîtriser

📐 Formule - Le débit molaire migratoire d’un ion est donné par $J_e = -zFbS'C\frac{dV}{dx}$, où $z$ est sa valence algébrique, $F$ la constante de Faraday, $b$ sa mobilité, $S'$ la surface considérée, $C$ sa concentration et $\frac{dV}{dx}$ le gradient de potentiel.

• Les cations migrent dans le sens des potentiels décroissants, tandis que les anions migrent dans le sens des potentiels croissants.

• Le transport passif suit les forces physiques présentes, notamment les gradients de concentration et électrique, s’applique aux lois de Fick et de migration électrique et ne nécessite pas de source d’énergie.

• Le transport actif déplace des solutés contre les forces physiques, ne suit pas les lois de Fick et de migration électrique et permet d’imposer ou de maintenir un gradient électrochimique.

• Un transporteur se lie spécifiquement au soluté, change de conformation puis libère le soluté sans le modifier, selon le schéma $S + E \rightarrow SE \rightarrow S + E$.

Compléments

• La constante de Faraday vaut 96500 C et correspond à la charge électrique d’une mole d’ions univalents.

• La diffusion simple est un transfert direct à travers la membrane, notamment pour les molécules lipophiles, les petites molécules et les gaz.

• La diffusion facilitée par canal se déroule dans un microenvironnement protéique avec une faible interaction entre le soluté et la protéine.

• La diffusion facilitée par un transporteur uniporteur repose sur une liaison forte au soluté et sur un changement de conformation de la protéine.

• Le transport actif secondaire utilise le gradient électrochimique d’un autre soluté comme source d’énergie et concerne notamment les symports et les antiports, ou échangeurs.

• Le transport actif primaire utilise l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP et concerne les pompes.

• La composante protéique de la membrane détermine sa perméabilité aux ions et les différences de perméabilité entre cellules.

• Chaque transporteur possède une vitesse maximale de transport $V_{max}$ et une constante $K_m$, qui correspond à la concentration en soluté lorsque $V = V_{max}/2$.

• Le flux des transporteurs atteint une vitesse maximale lorsque tous les sites de liaison sont occupés, ce qui entraîne une saturation.

💡 Astuce mémo

Le passif suit les forces physiques ; l’actif les contrarie et exige une énergie.

📖 7. Pompes et transport actif primaire

★ À maîtriser

📌 Le transport passif simple et le transport passif facilité par canal ne sont ni saturables, ne produisent pas de gradient et ne consomment pas d’énergie, tandis que le transport facilité par uniport est saturable et que le transport actif par pompe ou co-transporteur est saturable, produit un gradient et consomme de l’énergie.

• Les pompes exposent réversiblement leur site de liaison sur une face puis sur l’autre de la membrane afin de transporter un soluté.

• La pompe H/K-ATPase des cellules pariétales gastriques fait sortir un H⁺ en échange de l’entrée d’un K⁺ et participe à la formation du HCl dans la lumière de l’estomac.

• La pompe Na/K-ATPase fait sortir 3 Na⁺ et entrer 2 K⁺, est électrogène et hyperpolarisante, et dépend de l’auto-phosphorylation de la protéine.

• La pompe Ca-ATPase fait sortir le Ca²⁺ et contribue au maintien d’une faible concentration cytosolique en Ca²⁺.

Compléments

• Les pompes contribuent à la répartition différente des solutés de part et d’autre de la membrane et peuvent transporter des ions ou des molécules plus grosses, notamment des molécules toxiques.

• Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), utilisés dans le traitement de l’ulcère de l’estomac, ciblent la pompe H/K-ATPase.

• La pompe Na/K-ATPase maintient les gradients de Na⁺ et de K⁺, le potentiel de repos et le fonctionnement des symports Na/glucose et antiports Na/Ca.

• Le fonctionnement de la pompe Na/K-ATPase représente un tiers de la dépense énergétique cellulaire et atteint 5 000 à 10 000 cycles par minute.

• Les antagonistes de la pompe Na/K-ATPase sont :

  • l’ouabaïne
  • la digoxine
  • la strophantine

📌 La PMCA se trouve dans la membrane cellulaire, tandis que la SERCA se trouve dans la membrane du réticulum et est contrôlée par la phosphorylation du phospholamban.

📖 8. Uniport et coopération des transporteurs

★ À maîtriser

• Dans un co-transport, le soluté entraîné se déplace spontanément dans le sens de son gradient électrochimique et fournit l’énergie permettant à l’autre soluté d’être transporté éventuellement contre son gradient.

📌 Dans un symport, les deux solutés se déplacent dans le même sens, tandis que dans un antiport ils se déplacent en sens opposés.

• Le symport Na/glucose SGLT1 fait entrer un glucose avec l’entrée spontanée de 2 Na⁺ et contribue à limiter les pertes urinaires de glucose au niveau du rein.

• L’antiport Na/H fait entrer un Na⁺ et sortir un H⁺, participant au maintien du pH cellulaire.

• L’antiport Na/Ca fait entrer 3 Na⁺ et sortir 1 Ca²⁺, et participe au maintien de l’équilibre de ces ions dans les cellules cardiaques.

• Le transporteur GLUT fixe le glucose, change de conformation, le libère dans le compartiment où il est le moins concentré, puis revient à son état initial ; le transport est réversible.

• GLUT1 fonctionne presque constamment à V_{max}, tandis que GLUT4 est régulé par l’insuline et favorise l’entrée du glucose dans les cellules, diminuant ainsi la glycémie.

• GLUT2 permet la sortie du glucose des cellules hépatiques vers le sang lorsque la glycémie chute pendant le jeûne et son entrée dans ces cellules lorsque la glycémie est élevée.

• Lors de l’absorption intestinale, le symport Na/glucose fait entrer le glucose depuis la lumière intestinale dans la cellule épithéliale par la membrane apicale, grâce au gradient de sodium maintenu par la Na/K-ATPase située dans la membrane basolatérale.

Compléments

• Le symport Na/glutamate fait entrer un glutamate avec l’entrée spontanée de 3 Na⁺ et participe au recyclage, par les astrocytes, du glutamate libéré dans la fente synaptique.

• La famille GLUT comprend jusqu’à GLUT12 et ses transporteurs ont des affinités différentes pour le glucose, selon l’ordre GLUT1 > GLUT4 > GLUT2.

• GLUT5 transporte le fructose dans l’intestin.

• Lors de l’absorption intestinale, GLUT2 fait sortir le glucose de la cellule épithéliale vers le milieu interstitiel puis la circulation sanguine à travers la membrane basolatérale.

• L’entrée du glucose nécessaire au métabolisme des cellules intestinales est assurée par GLUT1 ou GLUT4.

📖 9. Canaux et potentiel d’équilibre ionique

🔑 Notions clés & Définitions

• Potentiel d’équilibre ionique : Le potentiel créé par un ion ayant des concentrations différentes de part et d’autre d’une membrane perméable uniquement à cet ion, lorsque diffusion et migration électrique s’équilibrent.

★ À maîtriser

• Les canaux peuvent s’ouvrir en réponse à une variation du potentiel transmembranaire ou à la fixation d’un agoniste sur un canal dépendant d’un ligand.

• L’ouverture d’un canal ionique permet un mouvement électrodiffusif passif des ions, pouvant modifier le potentiel transmembranaire avec Na⁺ ou K⁺ et activer des voies de signalisation avec Ca²⁺.

• Lorsqu’un canal spécifique s’ouvre en présence d’un gradient de concentration et d’un potentiel membranaire initial nul, l’ion diffuse selon son gradient de concentration, créant un gradient électrique qui entraîne un flux électrique opposé au flux diffusif jusqu’à leur équilibre.

📐 Formule - L’équation de Nernst donne le potentiel d’équilibre : $V_{eq} = \frac{RT}{zF} \ln \frac{[ion\ ext]}{[ion\ int]}$, avec $\frac{RT}{F} = 26{,}71\ \mathrm{mV}$.

Compléments

• Les canaux membranaires sont souvent multimériques et forment un pore plus ou moins sélectif à travers la membrane.

📌 La conductance d’un canal ouvert est l’inverse de sa résistance et est directement liée à la perméabilité ; les variations de perméabilité reflètent la proportion de canaux ouverts parmi les canaux présents.

• Les canaux non ioniques permettent le flux de petites molécules nécessaire à la vie cellulaire et peuvent activer des voies de signalisation.

📐 Formule - À l’équilibre, le flux diffusif et le flux électrique sont égaux : $J_d = J_e$.

• Les potentiels d’équilibre indiqués sont de −90 mV pour K⁺ et de +60 mV pour Na⁺.

• Le potentiel d’équilibre du Cl⁻ est de −64 mV lorsque sa concentration intracellulaire est de 10 mM et de −20 mV lorsque cette concentration est de 49 mM.

💡 Astuce mémo

Ouverture des canaux → diffusion ionique → gradient électrique → équilibre

📖 10. Conséquences de l’ouverture des canaux

★ À maîtriser

📐 Formule - La conductance globale d’un canal vérifie $g = Nb \cdot \gamma \cdot Po$, où Nb est le nombre de canaux, γ la conductance d’un canal et Po sa probabilité d’ouverture.

📐 Formule - Le courant ionique vérifie $I = g(V_{exp}-V_{eq}) = \frac{V_{exp}-V_{eq}}{R}$.

• Si V_exp > V_eq, le courant est positif ; un cation sort et un anion entre, ce qui diminue le potentiel membranaire par repolarisation ou hyperpolarisation.

• Si V_exp < V_eq, le courant est négatif ; un cation entre et un anion sort, ce qui augmente le potentiel membranaire par dépolarisation.

• Un canal fermé ne laisse pas passer d’ions, mais reste activable ; un canal ouvert laisse passer les ions et peut s’inactiver si le stimulus persiste ; un canal inactivé ne conduit pas et ne peut revenir directement à l’état ouvert.

• 🔄 Le cycle du canal suit ces étapes :

  1. Le canal fermé est activé par un stimulus, souvent une dépolarisation.
  2. Le canal ouvert conduit les ions puis peut s’inactiver si le stimulus persiste.
  3. Après l’arrêt du stimulus, le canal inactivé revient à l’état fermé.

Compléments

📐 Formule - La conductance globale d’un ion vérifie $g = 1/R$, où R est la résistance.

• La différence $V_{exp}-V_{eq}$ représente la force de déplacement de l’ion.

• À l’échelle cellulaire, la différence de potentiel est de 10 à 100 mV, la conductance est comprise entre le nS et le pS, et le courant est de l’ordre de 1 pA.

📌 Si V_exp = V_eq, le courant et le flux ionique sont nuls.

• Dans le modèle à double porte, la porte m commande l’ouverture ou la fermeture du pore et une porte distincte assure l’inactivation du canal.

📌 L’inhibition du canal empêche le passage de l’état fermé à l’état ouvert, tandis que l’inhibition de l’inactivation empêche le passage de l’état ouvert à l’état inactivé.

• Les canaux de même spécificité peuvent différer par le seuil d’activation, les cinétiques d’activation et d’inactivation, les protéines auxiliaires et leur lieu d’expression.

💡 Astuce mémo

V_exp au-dessus de V_eq : cation sort ; en dessous : il entre.

📖 11. Canaux potassiques, sodiques et calciques

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur ionotropique : Récepteur dont la fixation d’un agoniste ouvre un canal ionique initialement fermé et transforme ainsi un signal chimique en signal électrique.
• Récepteur métabotropique : Récepteur qui déclenche une signalisation après fixation de l’agoniste, par exemple via une protéine G, sans être lui-même un canal ionique.

★ À maîtriser

• Un canal Kv est un tétramère de quatre monomères, chacun comprenant six segments transmembranaires en hélice α, reliés par des boucles intra- et extracellulaires alternées.

• Dans un canal Kv, les quatre boucles entre S5 et S6 forment le domaine P, qui constitue le pore sélectif au K⁺, tandis que S4 est le capteur de dépolarisation riche en charges positives, notamment en arginine.

• Dans le filtre sélectif du canal Kv, les oxygènes des quatre domaines P coordonnent K⁺ en recréant son milieu d’hydratation ; Na⁺ est trop petit pour cette coordination et une couronne de charges négatives repousse les anions.

• Un canal Nav est formé d’une seule protéine comprenant quatre domaines de six segments ; les domaines P forment le pore sélectif au Na⁺ et S4 détecte le potentiel.

Compléments

• La dépolarisation modifie la conformation de S4 et ouvre le canal Kv, provoquant un efflux sélectif de K⁺ qui entraîne une repolarisation ou une hyperpolarisation.

• Un canal Cav comprend une protéine formant le pore α1 constituée de quatre domaines, et ses protéines auxiliaires α2, β, γ et δ sont indispensables à son bon fonctionnement.

• L’ouverture d’un canal Cav entraîne un influx de Ca²⁺ et une dépolarisation ; l’entrée de calcium peut être mesurée avec une sonde fluorescente calcique.

• Les agonistes des récepteurs ionotropiques comprennent :

  • l’AMPc
  • l’ATP
  • le GTP
  • les neurotransmetteurs
  • les hormones

• Le flux ionique d’un récepteur ionotropique peut provoquer une dépolarisation ou une hyperpolarisation et activer des voies de signalisation intracellulaires ; le récepteur nicotinique en est un exemple.

• Le récepteur muscarinique activé par l’acétylcholine est un exemple de récepteur métabotropique.

📖 12. Autres canaux sensibles et leurs rôles

📝 Points essentiels

• Les canaux TRP sensibles à la température laissent passer Na⁺ et Ca²⁺ ; certains canaux sensibles au froid répondent aussi au menthol et certains canaux sensibles au chaud au piment.

• Les neurones polymodaux de la nociception sont activés par la douleur provoquée par un froid ou un chaud extrême.

• Les mécanorécepteurs sont des canaux sensibles à l’étirement impliqués dans le toucher et l’audition.

• Les canaux de fuite au potassium, ouverts sans régulation bien connue, contribuent au maintien du potentiel de repos.

• Le réticulum possède des canaux calciques récepteurs à l’InsP3 (ou IP3) et à la ryanodine qui libèrent du calcium dans le cytoplasme ; le canal à la ryanodine est activé par Ca²⁺.

📖 13. Cycle calcique et signal cytosolique

★ À maîtriser

• 🔄 La sécrétion d’insuline suit ces étapes :

  1. Le glucose entre via GLUT2.
  2. Le métabolisme du glucose produit de l’ATP.
  3. L’ATP ferme les canaux potassiques KATP et dépolarise la cellule.
  4. La dépolarisation ouvre les canaux calciques Cav.
  5. L’entrée de Ca²⁺ active la sécrétion d’insuline.

• 🔄 La contraction cardiaque suit ces étapes :

  1. La dépolarisation active les canaux calciques voltage-dépendants des tubules transverses.
  2. L’influx de Ca²⁺ active les récepteurs à la ryanodine RYR-2.
  3. La libération de Ca²⁺ par le réticulum déclenche la contraction des myocytes.

• La concentration cytosolique de Ca²⁺ augmente par : l’ouverture d’un canal CaV dépendant du potentiel, un canal sensible à l’étirement, un récepteur-canal activé par le glutamate, un récepteur-canal activé par un agoniste intracellulaire, l’échangeur Na/Ca en mode reverse, le récepteur-canal à la ryanodine du réticulum, l’échangeur Na/Ca de la membrane mitochondriale

• La concentration cytosolique de Ca²⁺ diminue par : la pompe Ca-ATPase PMCA, l’échangeur Na/Ca couplé à la pompe Na/K, la pompe Ca-ATPase SERCA de la membrane du réticulum, l’uniport de la membrane mitochondriale, les protéines chélatrices

📌 L’entrée de Ca²⁺ constitue un signal seulement si la concentration cytosolique initiale de Ca²⁺ est faible.

• Le patch-clamp utilise une micropipette en verre remplie d’une solution conductrice et collée à la membrane ; le patch de membrane face à son ouverture est isolé électriquement, tandis que le courant ionique est mesuré en imposant le potentiel transmembranaire.

• En configuration cellule attachée, le patch-clamp mesure un courant unitaire et permet de déterminer la conductance du canal ainsi que sa probabilité d’ouverture, évaluée par le temps ouvert et le temps fermé.

• En configuration cellule entière, le patch-clamp mesure le courant global passant à travers l’ensemble des canaux d’une cellule et permet d’évaluer la cinétique globale du signal électrique et la sensibilité à la dépolarisation.

Compléments

• Le récepteur-canal activé par un agoniste intracellulaire permet la recharge du réticulum endoplasmique.

• Le récepteur-canal à la ryanodine du réticulum permet d’atteindre des concentrations cytosoliques de Ca²⁺ élevées.

• Les effets du signal calcique varient selon la vitesse, l’amplitude, la durée, la fréquence, la forme (pic, plateau ou oscillation) et la localisation de l’entrée du Ca²⁺ au cours du temps.

• En configuration cellule attachée, les drogues peuvent modifier le temps d’ouverture d’un canal, le nombre de canaux ouverts ou l’amplitude du signal mesuré.

💡 Astuce mémo

Les mécanismes d’augmentation font entrer ou libèrent Ca²⁺ ; ceux de diminution le retirent ou le séquestrent.

📖 14. Potentiel de repos et variations membranaires

★ À maîtriser

• Le potentiel de repos transmembranaire est généralement compris entre −30 mV et −80 mV selon le type cellulaire, et vaut environ −75 mV pour les neurones, les muscles squelettiques et les myocytes.

• Les conductances potassiques sont le principal déterminant du potentiel de repos, car la perméabilité au potassium est élevée par rapport à celle des autres ions ; dans le neurone, $P_K = 50P_{Na}$ et $V_m$ tend vers le potentiel d’équilibre du potassium.

📌 Le potentiel membranaire tend vers le potentiel d’équilibre de l’ion pour lequel la membrane est la plus perméable.

📌 Le potentiel d’action est une dépolarisation stéréotypée de même forme, amplitude et durée après stimulation, tandis que l’électrotonus est une réponse proportionnelle au stimulus, comme un potentiel post-synaptique dendritique ou un potentiel récepteur.

Compléments

📐 Formule - L’équation de Goldman exprime le potentiel membranaire ainsi : $V_m = \frac{RT}{F} \cdot \ln \frac{P_K[K]_{ext} + P_{Na}[Na]_{ext} + P_{Cl}[Cl]_{int} + \dots}{P_K[K]_{int} + P_{Na}[Na]_{int} + P_{Cl}[Cl]_{ext} + \dots}$.

• Le potentiel de repos correspond à une moyenne des potentiels d’équilibre des différents ions pondérée par leurs perméabilités.

📌 Quand les conductances sodiques augmentent par rapport aux conductances potassiques, le potentiel de repos augmente et la cellule se dépolarise.

📌 La variation du potentiel de membrane nécessite une répartition initialement différente des ions entre les compartiments intra- et extracellulaire ainsi que la présence de pores spécifiques, notamment des canaux ioniques.

📖 15. Potentiels post-synaptiques et potentiel d’action

★ À maîtriser

📌 Un PPSE est une dépolarisation membranaire, par exemple due à un courant entrant de charges positives, et peut être généré par les récepteurs-canaux glutamatergiques AMPA et NMDA.

📌 Un PPSI est une hyperpolarisation membranaire, par exemple due à un courant entrant de charges négatives, et peut être généré par les canaux GABA-A.

• 🔄 La genèse et l’intégration des potentiels post-synaptiques suivent ces étapes : les potentiels post-synaptiques naissent aux dendrites, ils se propagent vers le cône avec une amplitude atténuée, ils sont intégrés au cône par sommation spatiale et temporelle

📌 Un potentiel d’action naît au cône puis se propage le long de l’axone seulement si l’intégration des potentiels post-synaptiques dépasse un seuil de dépolarisation d’environ −50 mV.

• L’information est codée par la fréquence de survenue des potentiels d’action et non par leur forme, qui reste inchangée.

• 🔄 Le potentiel d’action neuronal comporte quatre phases successives :

  1. dépolarisation rapide ascendante
  2. repolarisation descendante
  3. hyperpolarisation
  4. retour lent au potentiel de repos

• Pendant la phase ascendante, le potentiel atteint environ 30 à 40 mV par activation des canaux sodiques voltage-dépendants NaV et influx de Na⁺ ; les NaV s’ouvrent avant les canaux potassiques, et $P_{Na}=30P_K$.

• Pendant la repolarisation, les canaux potassiques voltage-dépendants Kv s’activent et provoquent un efflux de K⁺, tandis que les NaV s’inactivent rapidement et que $P_K>P_{Na}$.

Compléments

📌 Selon la loi du tout ou rien, une dépolarisation subliminaire ne déclenche pas de potentiel d’action, tandis qu’une dépolarisation supraliminaire déclenche un potentiel d’action stéréotypé, quelle que soit l’amplitude de la stimulation initiale.

• Un seul PPSE ne suffit pas à déclencher un potentiel d’action et plusieurs stimulations sont nécessaires ; les PPSE favorisent le déclenchement d’un potentiel d’action, tandis que les PPSI l’inhibent.

• Un potentiel d’action peut être initié : expérimentalement par une électrode envoyant des charges positives, physiologiquement par une dépolarisation provenant de cellules voisines, par l’ouverture de canaux non dépendants du potentiel, par un PPSE synaptique, par un potentiel récepteur sensoriel lié à la chaleur ou à la pression

• Pendant l’hyperpolarisation, le potentiel passe sous le potentiel de repos et $P_K>50P_{Na}$.

• Après la repolarisation, les canaux Kv se ferment progressivement et la pompe Na/K-ATPase contribue au retour lent au potentiel de repos, lorsque $P_K=50P_{Na}$.

💡 Astuce mémo

PPSE dépolarise et favorise le PA ; PPSI hyperpolarise et l’inhibe.

📖 16. Canaux voltage-dépendants et périodes réfractaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Potentiel d’inversion : Potentiel membranaire égal au potentiel d’équilibre de l’ion, auquel le courant ionique est nul malgré l’ouverture des canaux correspondants.
• Période réfractaire absolue : Intervalle pendant lequel les canaux sodiques sont inactivés et où aucun nouveau potentiel d’action ne peut être déclenché, quelle que soit l’intensité du stimulus ; elle dure environ 1 ms et limite la fréquence maximale des potentiels d’action.
• Période réfractaire relative : Intervalle pendant lequel un nouveau potentiel d’action peut être déclenché si le stimulus est plus important, car il doit compenser l’hyperpolarisation transitoire pour atteindre le seuil liminaire ; les canaux sodiques sont fermés mais non inactivés et cette période dure environ 5 ms.

★ À maîtriser

• La probabilité d’ouverture des canaux Naᵥ augmente rapidement avec le potentiel membranaire : une stimulation ouvre les premiers canaux, qui dépolarisent la membrane et entraînent l’ouverture de canaux supplémentaires.

• L’ouverture des canaux Kᵥ est plus lente que celle des canaux Naᵥ, ce qui décale les phases ascendante et descendante du potentiel d’action.

Compléments

• Une dépolarisation trop faible, par exemple à −70 mV, n’ouvre pas les canaux sodiques.

• À +60 mV, les canaux sodiques sont ouverts, mais le courant sodique est nul en raison du potentiel d’inversion.

• La probabilité d’ouverture des canaux Kᵥ augmente avec le potentiel, mais leur ouverture se manifeste à des potentiels plus élevés que celle des canaux Naᵥ.

• L’ouverture d’un canal Kᵥ diminue le potentiel transmembranaire, supprimant ainsi le stimulus qui l’a activé et favorisant sa propre fermeture.

💡 Astuce mémo

Naᵥ amplifie la dépolarisation ; Kᵥ la freine et favorise sa propre fermeture.

📖 17. Propagation du potentiel d’action axonal

🔑 Notions clés & Définitions

• Myéline : Gaine isolante qui recouvre localement l’axone ; les zones non myélinisées constituent les nœuds de Ranvier, où se concentrent les canaux Naᵥ et Kᵥ.

★ À maîtriser

• La propagation du potentiel d’action le long de l’axone est unidirectionnelle, du cône vers la terminaison, car les canaux s’inactivent après le passage du PA et empêchent le signal de revenir en arrière.

• Sans myéline, la dépolarisation initiale déplace des charges et crée des courants locaux qui dépolarisent les canaux voisins, propageant le potentiel d’action de proche en proche le long de l’axone.

📌 Avec la myéline, le potentiel d’action se propage par sauts entre les nœuds de Ranvier et plus rapidement que dans un axone sans myéline, où il progresse de proche en proche.

📌 La myéline augmente la résistance membranaire et la constante d’espace λ ; si la dépolarisation reste au-dessus du seuil au nœud suivant, un nouveau PA stéréotypé est généré, sinon la propagation s’arrête.

• Le nœud sinusal est à l’origine du rythme cardiaque par la dépolarisation initiale, puis la dépolarisation se propage de cellule en cellule via les connexines, perméables à certains cations.

• 🔄 Le potentiel d’action ventriculaire comporte cinq phases :

  1. Phase 0 : dépolarisation rapide par influx de Na⁺ via Naᵥ.
  2. Phase 1 : repolarisation rapide et courte par efflux de K⁺ via Kᵥ et courant I_Kto.
  3. Phase 2 : plateau dû à l’influx de Ca²⁺ via Caᵥ et courant I_Ca(L), qui induit la contraction.
  4. Phase 3 : repolarisation finale par efflux de K⁺ via d’autres canaux potassiques.
  5. Phase 4 : potentiel de repos avec Naᵥ, Kᵥ et Caᵥ fermés et courant I_K.

Compléments

📐 Formule - Dans les zones myélinisées, l’amplitude de la dépolarisation s’atténue avec la distance selon $V_x = V_0 e^{-x/\lambda}$, où λ est la constante d’espace.

• Dans la sclérose en plaques, la dégradation auto-immune de la myéline diminue λ et rend la conduction des potentiels d’action lente ou interrompue.

• La forme du potentiel d’action diffère entre les neurones et les cardiomyocytes, ainsi qu’entre les différents tissus cardiaques, selon l’expression des canaux dans les cellules.

• Lors de la phase 0 des myocytes ventriculaires, la perméabilité au sodium est supérieure à celle au potassium ($P_{Na} > P_K$).

• Lors de la phase 3 des myocytes ventriculaires, la perméabilité au potassium est supérieure à celles au sodium et au calcium.

💡 Astuce mémo

Sans myéline, le PA avance de proche en proche ; avec myéline, il saute les nœuds.

📖 18. Toxines agissant sur les canaux ioniques

★ À maîtriser

• La tétrodotoxine (TTX), provenant des poissons coffres appelés tétrodons ou fugu, est un puissant inhibiteur des canaux Naᵥ qui bloque la transmission nerveuse et peut entraîner paralysie, défaillance respiratoire et mort rapide.

• La batrachotoxine maintient les canaux Naᵥ ouverts, agit sur les neurones et le cœur et entraîne une perte de la communication nerveuse.

• La lidocaïne inhibe des canaux sodiques et les potentiels d’action, empêchant ainsi la transmission de la douleur.

• Les médicaments antihypertenseurs et antitachycardiques sont des antagonistes calciques : ils relâchent les vaisseaux et ralentissent le cœur, respectivement.

Compléments

• Les toxines du scorpion Leirus comprennent :

  • la chlorotoxine
  • la charybdotoxine
  • la scyllatoxine
  • l’agitoxine
  • l’alphatoxine

• La batrachotoxine provient de la peau de certaines grenouilles dendrobates de la forêt tropicale de Guyane ; son précurseur provient de leur alimentation en alcaloïdes et elle était utilisée sur des pointes de flèches pour la chasse.

• Les grenouilles dendrobates et leurs prédateurs sont insensibles à la batrachotoxine parce qu’ils expriment un canal sodique muté.

• Les conotoxines peuvent inhiber :

  • les canaux potassiques
  • l’inactivation des canaux sodiques
  • les canaux calciques
  • les récepteurs-canaux à l’acétylcholine

• Le ziconotide (Prialt), dérivé des conotoxines, est un analgésique administré par injection dans la moelle épinière, sans accoutumance et 1000 fois plus puissant que la morphine.

• Le ziconotide inhibe les canaux calciques des terminaisons axonales, surtout celles des neurones nociceptifs, empêchant la neurosécrétion et donc la transmission synaptique.

• Les anesthésiques généraux volatils activent des canaux potassiques impliqués dans le maintien du potentiel de repos, distincts des canaux impliqués dans les potentiels d’action, ce qui rend leur déclenchement plus difficile.

• Les anesthésiques généraux intraveineux agissent également sur les récepteurs-canaux au GABA ou au glutamate.

• Les antiépileptiques agissent notamment sur les canaux sodiques.

• Les anxiolytiques et l’alcool potentialisent les canaux GABA.