Fiche de révision : Modifications post-traductionnelles et auto-immunité

📋 Plan du Cours

1. Synthèse et rôles des protéines
2. Principales modifications protéiques
3. Origines et pathologies des modifications
4. Néo-épitopes et rupture de tolérance
5. Anticorps et réponses des lymphocytes B
6. Déclenchement et types auto-immuns
7. Épidémiologie et diagnostic auto-immuns
8. Citrullination et polyarthrite rhumatoïde
9. Carbamylation et polyarthrite rhumatoïde
10. Prédiction de la polyarthrite rhumatoïde

📖 1. Synthèse et rôles des protéines

★ À maîtriser

• 🔄 La synthèse protéique suit ces étapes :

  1. Un gène de l’ADN est transcrit en ARNm dans le noyau.
  2. L’ARNm est déplacé dans le cytosol.
  3. L’ARNm est traduit en protéine dans le cytosol et/ou le réticulum endoplasmique rugueux.

• Les modifications post-traductionnelles permettent à certaines protéines d’acquérir leur fonction et sont nombreuses dans les voies de signalisation intracellulaires.

• La poly-ubiquitination peut envoyer une protéine au protéasome et permettre sa dégradation.

• Les modifications post-traductionnelles peuvent modifier la structure tridimensionnelle, le repliement, la localisation, l’excrétion, la protection ou la dégradation d’une protéine.

• Une modification post-traductionnelle peut activer ou inhiber une enzyme, permettre la liaison à une protéine cible ou empêcher une interaction entre deux protéines.

Compléments

• Une protéine peut avoir des dizaines de possibilités de modifications post-traductionnelles ; son code de modifications répertorie ces modifications et les fonctions biologiques associées.

💡 Astuce mémo

ADN transcrit → ARNm traduit → protéine modifiée

📖 2. Principales modifications protéiques

★ À maîtriser

• La phosphorylation ajoute un phosphate sur un résidu sérine, thréonine ou tyrosine.

• Les modifications post-traductionnelles comprennent aussi l’hydroxylation, qui fixe un groupe hydroxyle à une chaîne latérale, la lipidation, qui ajoute un lipide, l’oxydation, la carbamylation de la lysine et la citrullination de l’arginine.

Compléments

• L’acétylation ajoute un groupe acétyle à l’extrémité N-terminale d’une protéine ou sur des résidus lysine.

• La sumoylation ajoute une petite protéine SUMO, ou small ubiquitin-like modifier.

• La glycosylation ajoute des motifs de sucres sur un azote ou un oxygène de certains acides aminés.

• L’ubiquitination ajoute de l’ubiquitine à un résidu lysine, tandis que la méthylation ajoute le plus souvent un groupe méthyle sur des résidus lysine ou arginine.

📖 3. Origines et pathologies des modifications

★ À maîtriser

📌 Les modifications enzymatiques sont catalysées par des enzymes dont l’activité est régulée, tandis que les réactions chimiques sont imposées par l’environnement et ne sont pas régulées.

• Dans la maladie d’Alzheimer, une hyperphosphorylation anormale de la protéine Tau est associée à la maladie, tandis que dans la maladie de Parkinson, une mauvaise ubiquitination favorise l’accumulation de l’α-synucléine.

Compléments

• Un pont disulfure est une liaison covalente entre les atomes de soufre de deux résidus cystéine différents et constitue une modification structurelle.

• L’oxydation survient en cas de stress oxydatif et peut toucher la méthionine, le tryptophane, la tyrosine, l’histidine, la phénylalanine et la proline.

• La dérégulation des enzymes ou un stress cellulaire généralisé peut altérer les modifications post-traductionnelles, notamment par ajout ou retrait de métabolites et par dégradation via poly-ubiquitination.

• Les anomalies de phosphorylation, d’acétylation, de méthylation ou d’ubiquitination sont associées à des cancers et à des proliférations cellulaires.

💡 Astuce mémo

Enzyme régulée ; réaction chimique imposée par le milieu

📖 4. Néo-épitopes et rupture de tolérance

🔑 Notions clés & Définitions

• Néo-épitopes : Protéines du soi altérées, notamment par mutation, dénaturation, défaut natif de repliement ou modification post-traductionnelle, et pouvant être induites par des stress environnementaux.

★ À maîtriser

• La rupture de tolérance survient lorsque le système immunitaire reconnaît des néo-épitopes comme étrangers, déclenchant une réponse inappropriée et la production d’auto-anticorps à l’origine de maladies auto-immunes.

Compléments

• Le système immunitaire est normalement tolérant aux molécules du soi, mais les auto-anticorps mesurables permettent de détecter quelle protéine du soi est ciblée.

💡 Astuce mémo

Néo-épitope reconnu comme étranger → auto-anticorps → maladie auto-immune

📖 5. Anticorps et réponses des lymphocytes B

★ À maîtriser

• Un anticorps comprend deux chaînes longues, deux chaînes courtes et plusieurs ponts disulfures entre les deux chaînes longues et entre chaînes longues et courtes.

• Les domaines d’hypervariabilité des chaînes longues et courtes sont réunis à l’extrémité de l’anticorps et forment un site reconnaissant un antigène unique du non-soi.

• Lors d’une réponse immunitaire classique, un antigène du non-soi se lie au BCR membranaire d’un lymphocyte B, déclenche sa différenciation en plasmocyte sécréteur d’IgG ou en lymphocyte B mémoire, qui répond plus rapidement lors d’une réexposition.

• Une protéine de pathogène similaire à une protéine de l’hôte peut déclencher une réaction croisée contre cette protéine du soi, transformer l’anticorps en auto-anticorps et stimuler durablement le système immunitaire.

Compléments

• Le répertoire humain d’anticorps comprend 10^{11} régions différentes.

💡 Astuce mémo

Antigène → BCR → plasmocyte ou lymphocyte B mémoire

📖 6. Déclenchement et types auto-immuns

★ À maîtriser

📌 Les maladies auto-immunes systémiques ciblent des antigènes non spécifiques d’un tissu, tandis que les maladies auto-immunes localisées affectent un organe spécifique.

Compléments

• Des protéines intracellulaires exposées à l’extérieur de la cellule peuvent devenir immunogènes ; dans certains cancers, la p53 mutée peut être exposée lors d’une nécrose et déclencher une réaction auto-immune.

• La sélection clonale, les hypermutations somatiques et la commutation de classe peuvent augmenter l’affinité d’un anticorps naturel IgM contre un pathogène et aussi accroître son affinité pour un antigène du soi qui lui ressemble fortement.

• Des mutations de CTLA-4, PTPN22 ou FOXP3 peuvent déréguler l’activité des cellules T régulatrices et sont associées au syndrome de polyendocrinopathie auto-immune systémique lié à l’X.

• Les maladies systémiques citées sont :

  • Le lupus érythémateux disséminé
  • Le syndrome de Sjögren
  • La sarcoïdose
  • La sclérodermie
  • La polyarthrite rhumatoïde
  • La vascularite cryoglobulinémique
  • La dermatomyosite

📖 7. Épidémiologie et diagnostic auto-immuns

★ À maîtriser

• Plus de 80 maladies auto-immunes différentes sont recensées et 10 % de la population mondiale souffre d’une maladie auto-immune ; la polyarthrite rhumatoïde concerne 1 % de la population mondiale.

• Le diagnostic associe l’examen clinique et l’histoire médicale à des analyses de laboratoire, dont la protéine C-réactive, la sérologie des auto-anticorps et l’immunofluorescence sur biopsie.

Compléments

• L’incidence mondiale des maladies auto-immunes est difficile à évaluer en raison du manque de données communiquées à l’OMS et du manque de moyens médicaux pour diagnostiquer les malades dans certains pays.

• Certaines maladies, notamment le lupus et la sclérose en plaques, présentent une incidence plus forte dans l’hémisphère Nord, et l’ensoleillement joue un rôle dans leur développement.

• L’immunofluorescence sur biopsie est utilisée pour des maladies auto-immunes localisées à un organe, tandis que la sérologie à spectre large est utile pour détecter des maladies systémiques.

• Les associations HLA et maladies mentionnées sont :

  • HLA-DR2 : lupus, sclérose en plaques et diabète de type 1.
  • HLA-DR3 : Sjögren, myasthénie grave et diabète de type 1.
  • HLA-DR4 : polyarthrite rhumatoïde.
  • HLA-B27 : spondylarthrite ankylosante, arthrite réactionnelle et arthrite psoriasique.

📖 8. Citrullination et polyarthrite rhumatoïde

🔑 Notions clés & Définitions

• Citrullination : Modification enzymatique par la PAD qui transforme l’arginine en citrulline en présence de calcium.

★ À maîtriser

• Lors d’une infection, la PAD bactérienne peut modifier les arginines des protéines de l’hôte, qui deviennent alors reconnaissables par le système immunitaire.

• Les anticorps anti-protéines citrullinées, ou ACPA, sont associés à la polyarthrite rhumatoïde et comprennent notamment les anti-kératine (AKA) et les anti-périnucléaires (APF).

Compléments

• Les rôles physiologiques cités de la citrullination sont :

  • Le développement embryonnaire
  • La différenciation épithéliale
  • La kératinisation de la peau
  • L’apoptose
  • Le fonctionnement du système immunitaire
  • La plasticité du système nerveux central

• Les protéines natives candidates citées sont :

  • La cytokératine
  • Le collagène
  • Le fibrinogène

• La détection d’AKA et d’APF par ELISA avec des protéines candidates natives présente une réactivité équivalente chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les personnes saines et les patients atteints d’autres arthrites.

💡 Astuce mémo

PAD transforme l’arginine en citrulline → apparition d’antigènes reconnus par des auto-anticorps

📖 9. Carbamylation et polyarthrite rhumatoïde

★ À maîtriser

• La carbamylation est une réaction chimique dans laquelle les cyanates, produits lors de la détoxification de l’urée, transforment les résidus lysine en homocitrulline.

📌 En conditions physiologiques, les cyanates sont trop peu concentrés pour modifier les protéines, tandis qu’en conditions pathologiques leur concentration augmente et peut modifier les protéines proches, qui deviennent reconnaissables par des auto-anticorps.

• La carbamylation peut entraîner une perte partielle ou totale des fonctions protéiques, inhiber des enzymes comme les métalloprotéinases, modifier l’activité hormonale et perturber les relations entre protéines.

Compléments

• La carbamylation peut concerner toutes les protéines, particulièrement celles à durée de vie longue, dépend du nombre de lysines et constitue une réaction irréversible qui modifie la charge moléculaire.

• Les effets délétères cités sont :

  • Le dysfonctionnement vasculaire associé aux maladies rénales
  • La formation de plaques d’athérosclérose
  • La résistance aux antibiotiques

• Les produits de carbamylation sont des marqueurs du vieillissement moléculaire et peuvent servir d’indicateur pronostique dans certaines pathologies comme l’insuffisance rénale chronique, mais ils n’ont pas encore d’usage diagnostique et le test anti-Carp n’est pas commercialisé.

💡 Astuce mémo

Hausse des cyanates → lysine transformée en homocitrulline → propriétés antigéniques nouvelles

📖 10. Prédiction de la polyarthrite rhumatoïde

★ À maîtriser

• La triple positivité au facteur rhumatoïde, aux anticorps anti-Carp et aux ACPA est associée à une probabilité de progression vers la polyarthrite rhumatoïde de 100 %, mais concerne peu de patients et est donc peu sensible.

• Le test ACPA est devenu un critère diagnostique de la polyarthrite rhumatoïde en 2010 et représente le critère ayant le plus d’impact, avec 3 points sur 7.

• Les ACPA peuvent être détectés jusqu’à 15 ans avant l’apparition des premiers symptômes, mais 50 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sont ACPA négatifs.

Compléments

• Le collagène de type II et sa version oxydée sont présentés comme spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde.

• Chez des patients atteints d’arthrite inflammatoire et positifs aux ACPA, la probabilité de développer une polyarthrite rhumatoïde dans l’année est de 93 %.

• Le modèle statistique de régression présenté associe la progression de la polyarthrite à la cigarette, à HLA-DRSE, au score de douleur TJC78, à l’ESR, aux auto-anticorps ACPA, facteur rhumatoïde et anti-Carp, ainsi qu’à la quantité globale d’anticorps.

📊 Tableaux de synthèse

Modifications post-traductionnelles distinctives