Fiche de révision : Pharmacocinétique du médicament

📋 Plan du Cours

1. Pharmacocinétique et étapes ADME
2. Absorption et biodisponibilité
3. Distribution et volume apparent
4. Élimination et clairance
5. Métabolisme et enzymes CYP450
6. Conjugaison et enzymes de phase II
7. Variabilité du métabolisme
8. Induction enzymatique
9. Inhibition enzymatique
10. Polymorphisme et pharmacogénétique
11. Excrétion rénale et biliaire
12. Paramètres pharmacocinétiques

📖 1. Pharmacocinétique et étapes ADME

🔑 Notions clés & Définitions

• Élimination : L’ensemble des processus qui permettent aux produits administrés de quitter l’organisme sous forme inchangée et/ou sous forme de métabolites.

📝 Points essentiels

📌 La pharmacocinétique étudie l’effet de l’organisme sur le médicament, tandis que la pharmacodynamie étudie l’effet du médicament sur l’organisme.

• Les étapes pharmacocinétiques sont :
  • l’absorption
  • la distribution
  • le métabolisme
  • l’excrétion

💡 Astuce mémo

ADME : absorption, distribution, métabolisme, excrétion

📖 2. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Biodisponibilité : La fraction de la dose administrée par voie extravasculaire qui parvient à la circulation sanguine générale, et sa valeur est comprise entre 0 et 1.

★ À maîtriser

• Les voies parentérales comprennent :

  • la voie intraartérielle
  • la voie intraveineuse
  • la voie intramusculaire
  • la voie sous-cutanée
  • la voie intradermique

• La voie orale est la voie d’administration la plus utilisée.

• L’absorption après administration orale est majoritaire au niveau intestinal.

Compléments

• Les voies non parentérales comprennent :

  • la voie orale
  • la voie nasale
  • la voie oculaire
  • la voie perlinguale
  • la voie sublinguale
  • la voie cutanée
  • la voie percutanée
  • la voie rectale

• Toutes les voies indiquées en bleu dans le schéma nécessitent une étape d’absorption.

• L’intestin grêle présente une surface d’échange de 200 m2, contre 1,5 m2 pour l’estomac.

• La biodisponibilité orale de la morphine est d’environ 25 %, tandis que celle des antivitamines K est proche de 100 %.

📐 Formule - Pour la voie orale, la biodisponibilité vérifie $F \leq 1-EH$, où EH est le coefficient d’extraction hépatique.

💡 Astuce mémo

Voie intravasculaire : pas d’absorption ; voie extravasculaire : absorption nécessaire

📖 3. Distribution et volume apparent

🔑 Notions clés & Définitions

• Volume de distribution : Le coefficient de proportionnalité entre la quantité de médicament présente dans l’organisme à un instant donné et sa concentration plasmatique au même instant.

★ À maîtriser

• La distribution fait passer le principe actif de la circulation sanguine aux tissus et s’accompagne d’une diminution de la concentration sanguine.

📐 Formule - La fraction libre est donnée par $f_u=\frac{C_u}{C_{total}}=\frac{C_u}{C_u+C_b}$.

• Seule la fraction libre peut se distribuer et elle seule est active.

📐 Formule - La quantité de médicament vérifie $Q(t)=V_d\cdot C(t)$.

Compléments

• La distribution varie selon les médicaments et dépend notamment de leurs caractéristiques physicochimiques.

• Les molécules lipophiles, caractérisées par un log P élevé, se concentrent dans les masses grasses.

• La distribution n’est pas un phénomène instantané.

• L’albumine lie les acides faibles, tandis que l’alpha-1-glycoprotéine lie les bases faibles.

• La liaison aux protéines plasmatiques suit la loi d’action de masse, est réversible et atteint un équilibre.

• Plus le volume de distribution est grand, plus le médicament se distribue dans les tissus.

• Pour 9 mg de médicament non distribué dans les tissus et une concentration plasmatique de 3 mg/L, le volume de distribution est de 3 L.

💡 Astuce mémo

Un médicament très distribué laisse peu de quantité dans le plasma et semble occuper un grand volume

📖 4. Élimination et clairance

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Le facteur de proportionnalité entre la vitesse d’élimination du médicament et sa concentration plasmatique.

★ À maîtriser

📐 Formule - Pour la majorité des médicaments, la vitesse d’élimination suit une cinétique d’ordre 1 : $\frac{dQ}{dt}=-kQ(t)$, où k est la constante de vitesse d’élimination en h-1.

📐 Formule - La vitesse d’élimination est proportionnelle à la concentration plasmatique selon $vitesse=CL\cdot C(t)$.

Compléments

• La clairance a la dimension d’un débit, soit un volume par unité de temps, par exemple en L/h.

• La clairance est le seul paramètre quantifiant la capacité d’élimination d’un médicament par un organe ou par l’organisme.

📐 Formule - La clairance totale vérifie $CL_{totale}=CL_{rénale}+CL_{non\ rénale}$.

📖 5. Métabolisme et enzymes CYP450

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : La biotransformation enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs composés appelés métabolites, actifs ou inactifs sur le plan pharmacologique.

★ À maîtriser

📌 La phase I fonctionnalise la molécule par oxydation, réduction ou hydrolyse, tandis que la phase II ajoute un radical hydrophile par conjugaison.

• La phase II peut conjuguer un médicament inchangé ou un métabolite de phase I, ce qui augmente le transport et l’élimination par les voies biliaire et/ou rénale.

• Les cytochromes P450 sont des mono-oxygénases de phase I dotées d’une cavité hydrophobe à activité catalytique.

Compléments

• Les métabolites sont généralement plus hydrosolubles et plus polaires que la molécule mère, mais ils peuvent parfois être plus toxiques.

• Les prodrogues, ou promédicaments, constituent un cas particulier du métabolisme médicamenteux.

📌 Les biotransformations peuvent être spontanées, comme les hydrolyses, ou catalysées par des systèmes enzymatiques, ces dernières étant les plus fréquentes.

• Les réactions de phase I peuvent ajouter une fonction OH, NH2 ou COOH et rendre la molécule plus polaire.

• Les hépatocytes contiennent le réticulum endoplasmique, dont les microsomes sont le siège des biotransformations.

• Dans le réticulum endoplasmique, la NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase transfère des électrons aux CYP ; en présence d’O2, ceux-ci oxydent des substrats xénobiotiques, et une seule espèce de cette réductase transfère les électrons à toutes les isoformes CYP du réticulum.

• La classification internationale des CYP, proposée par Nebert en 1987, repose sur le pourcentage d’homologie entre les séquences en acides aminés de l’apoprotéine.

• Le cours dénombre 17 familles de CYP, comportant 49 gènes et 15 pseudogènes.

📖 6. Conjugaison et enzymes de phase II

★ À maîtriser

• Les métabolites conjugués, comme les glucuronoconjugués et les sulfoconjugués, perdent généralement leur activité pharmacodynamique, sauf rares exceptions comme la morphine.

Compléments

• Les enzymes de phase II citées sont :

  • GST (glutathion-S-transférase)
  • NAT (N-acétyltransférase)
  • SULT (sulfotransférase)
  • TPMT (thiopurine méthyltransférase)
  • UGT (UDP-glucuronosyltransférase)

• La conjugaison de phase II modifie la structure du métabolite et augmente son hydrophilie.

📖 7. Variabilité du métabolisme

📝 Points essentiels

• La variabilité du métabolisme dépend de :
  • capacités métaboliques intrinsèques du foie
  • âge
  • pathologies
  • fixation aux protéines plasmatiques
  • débit sanguin hépatique
  • interactions médicamenteuses
  • polymorphisme génétique

📖 8. Induction enzymatique

★ À maîtriser

• Une exposition prolongée à certains médicaments, comme la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis, ou à des composés environnementaux, comme les hydrocarbures aromatiques polycycliques, la dioxine et la fumée de tabac, peut augmenter la synthèse enzymatique par activation transcriptionnelle.

• L’induction enzymatique commence après plusieurs jours et atteint son effet maximal en 10-15 jours.

📌 L’induction enzymatique diminue généralement les effets thérapeutiques et indésirables, sauf pour les prodrogues ou lorsque le métabolite est actif.

Compléments

• Les récepteurs nucléaires impliqués sont :

  • PXR (Pregnane X Receptor)
  • CAR (Constitutive Androstane Receptor)
  • RXR (Retinoid X Receptor)
  • AhR (aryl hydrocarbon Receptor), associé à CYP1A

• L’induction enzymatique est réversible à l’arrêt de l’inducteur, selon la demi-vie de l’inducteur et la durée de vie de l’enzyme induite.

• La rifampicine peut rendre inefficaces les inhibiteurs de protéase contre le VIH et entraîner un rejet de greffe lorsqu’elle est associée à la ciclosporine.

💡 Astuce mémo

Exposition prolongée à un inducteur → synthèse enzymatique accrue

📖 9. Inhibition enzymatique

★ À maîtriser

• Une exposition prolongée aux imidazolés (antifongiques) ou à la fluoxétine, au jus de pamplemousse (naringine et furanocoumarines) ou à une prise aiguë d’alcool peut diminuer l’activité enzymatique.

• L’inhibition enzymatique est immédiate et diminue le métabolisme, ce qui augmente les concentrations du médicament et généralement ses effets thérapeutiques et indésirables, sauf dans le cas des prodrogues.

Compléments

📌 L’inhibition compétitive se produit entre deux substrats, tandis que l’inhibition non compétitive constitue l’autre catégorie d’inhibition enzymatique.

• L’association de simvastatine et de jus de pamplemousse est associée à un risque de rhabdomyolyse supérieur à celui de la simvastatine seule.

💡 Astuce mémo

Induction : synthèse accrue ; inhibition : activité diminuée

📖 10. Polymorphisme et pharmacogénétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Polymorphisme génétique : Le polymorphisme génétique correspond à des variations génétiques plus ou moins fréquentes et non pathologiques ; lorsqu’elles touchent un gène codant une enzyme du métabolisme, elles peuvent entraîner une variabilité interindividuelle du métabolisme.
• Pharmacogénétique : La pharmacogénétique est l’étude des variations génétiques influençant la réponse à un médicament, qu’elle soit pharmacocinétique (absorption, métabolisme, élimination) ou pharmacodynamique (efficacité, effets indésirables), afin d’adapter individuellement la dose.

📝 Points essentiels

• L’exemple historique de polymorphisme étudié concerne la débrisoquine, un antihypertenseur retiré du marché, et sa transformation par CYP2D6 en 4-hydroxy-débrisoquine en 1977.

• Les phénotypes métaboliques mentionnés pour CYP2D6 sont :
  • EM (extensive metabolisers)
  • PM (poor metabolisers)
  • IM (intermediate metabolisers)
  • UM (ultrarapid metabolisers)

📖 11. Excrétion rénale et biliaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Filtration glomérulaire : La filtration glomérulaire est un passage passif du sang vers l’urine à travers un filtre, limité par la liaison du médicament aux protéines plasmatiques.

• Sécrétion tubulaire rénale : La sécrétion tubulaire rénale est un passage actif du sang vers l’urine par des transporteurs, principalement au niveau du tube contourné proximal.
• Réabsorption tubulaire : La réabsorption tubulaire est un passage de l’urine vers le sang par diffusion passive selon un gradient, favorisé par la lipophilie et situé au niveau du tube contourné distal.

★ À maîtriser

• Le flux sanguin rénal est de 1,2 L/min et le débit de filtration glomérulaire est de 120 ml/min.

📐 Formule - La clairance de filtration glomérulaire vérifie $CL_{FG}=f_u\times DFG$, où $f_u$ représente la fraction libre et DFG le débit de filtration glomérulaire.

Compléments

• La fonction rénale comprend l’élimination des déchets (urée, créatinine et acide urique) et le maintien de l’équilibre hydro-électrolytique (Na+ et K+).

📐 Formule - La clairance totale s’écrit $CL_{tot}=CL_{FG}+CL_{ST}-CL_{RT}$, où les termes désignent les clairances de filtration glomérulaire, de sécrétion tubulaire et de réabsorption tubulaire.

• La variabilité de l’excrétion rénale dépend du débit de filtration glomérulaire, de la fixation protéique, des capacités de sécrétion et de ses transporteurs, de leur variabilité génétique et de leurs interactions médicamenteuses, ainsi que du pH urinaire pour la réabsorption tubulaire.

💡 Astuce mémo

Filtration et sécrétion : sang → urine ; réabsorption : urine → sang

📖 12. Paramètres pharmacocinétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Cmax : La Cmax est la concentration plasmatique maximale observée après l’administration d’un médicament.
• Tmax : Le Tmax est le temps auquel la Cmax est observée.
• AUC0-t : L’AUC0-t est l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques entre l’instant 0 et l’instant t, et représente l’exposition au médicament.
• Demi-vie d’élimination : La demi-vie d’élimination est le temps nécessaire pour réduire de moitié la quantité de médicament présente dans l’organisme et dépend à la fois de la distribution et de l’élimination.
• AUC0-inf : L’AUC0-inf est l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques extrapolée jusqu’à l’infini.

★ À maîtriser

📐 Formule - Après un bolus intraveineux, la concentration suit une décroissance monoexponentielle $C(t)=C_0e^{-kt}$ et sa représentation semi-logarithmique est une droite de pente $-k$.

📐 Formule - La constante d’élimination vérifie $k=\frac{\ln 2}{T_{1/2}}$ et le temps nécessaire pour éliminer 90 % de la dose est $3{,}3\times T_{1/2}$ ; après $7\times T_{1/2}$, plus de 99 % sont éliminés.

📐 Formule - La biodisponibilité absolue se calcule chez un même patient par $F=\frac{AUC_{PO}\times Dose_{IV}}{AUC_{IV}\times Dose_{PO}}$.

Compléments

• Pour calculer la clairance totale après un bolus IV, on détermine graphiquement $T_{1/2}$ puis $k$, on détermine $C_0$, on calcule $AUC=C_0/k$, puis on applique $CL=\frac{Dose\times F}{AUC}$ avec $F=1$ en IV.

📐 Formule - À l’état d’équilibre lors d’une administration IV répétée, la concentration moyenne vérifie $C_{moy,ss}=\frac{(D/\tau)}{CL}$, où $\tau$ est l’intervalle entre deux prises.