Fiche de révision : Pharmacocinétique et pharmacodynamie

📋 Plan du Cours

1. Cadre général du médicament
2. Phases pharmacocinétiques ADME
3. Absorption et biodisponibilité
4. Distribution et volume apparent
5. Métabolisation et interactions enzymatiques
6. Élimination et demi-vie
7. Actions pharmacodynamiques
8. Ligands récepteurs et sélectivité
9. Agonistes et antagonistes
10. Cibles pharmacologiques majeures
11. Lecture pharmacocinétique de la digoxine

📖 1. Cadre général du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Étude du devenir d’un médicament dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination.
• Pharmacodynamie : Étude des mécanismes d’action et des effets des médicaments sur l’organisme.

★ À maîtriser

📌 La relation dose-effet se décompose en une relation dose-concentration étudiée par la pharmacocinétique et une relation concentration-effet étudiée par la pharmacodynamie.

Compléments

• Un médicament associe un principe actif et des excipients dans une forme galénique.

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : le médicament agit sur l’organisme ; pharmacodynamie : l’organisme transforme la réponse au médicament.

📖 2. Phases pharmacocinétiques ADME

🔑 Notions clés & Définitions

• Passage transmembranaire : Entrée ou sortie d’un médicament dans une cellule à travers la membrane cellulaire.

★ À maîtriser

• Les quatre phases majeures de la pharmacocinétique sont:

  • l’absorption
  • la distribution
  • la métabolisation
  • l’élimination

• La phase pharmaceutique met le principe actif à disposition pour son absorption, notamment par désintégration de la forme solide puis dissolution des particules dans un milieu aqueux.

Compléments

• Le passage transmembranaire passif dépend de: la taille des molécules, leur degré d’ionisation et donc le pH, leur solubilité, leur liaison aux protéines structurales de la membrane

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisation, Élimination.

📖 3. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Transfert du médicament depuis son lieu d’administration vers la circulation générale.
• Biodisponibilité : Fraction du médicament administré qui atteint la circulation générale ainsi que la vitesse à laquelle elle l’atteint.

📝 Points essentiels

📌 La biodisponibilité des médicaments administrés par voie intraveineuse est toujours de 100 %.

📌 Pour une administration orale, l’intestin grêle est le lieu privilégié de l’absorption grâce à sa très grande surface d’échange, sa vascularisation importante et son temps de contact prolongé.

• Après une administration orale, le médicament absorbé passe par la veine porte et le foie, où une partie du principe actif peut être détruite avant sa distribution et son action.

💡 Astuce mémo

Voie d’administration → biodisponibilité → fraction et vitesse d’arrivée dans le sang.

📖 4. Distribution et volume apparent

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Transfert du principe actif, véhiculé par le sang, vers les différents organes et tissus de l’organisme.

★ À maîtriser

📌 Dans le sang, un principe actif peut être sous forme libre, non liée aux protéines plasmatiques, ou sous forme liée, fixée à ces protéines.

📐 Formule — Le volume de distribution vérifie $V_d = \frac{Q}{P}$, où Q est la quantité totale absorbée et P la concentration plasmatique.

Compléments

• Le volume de distribution de la chloroquine est de 10 000 litres chez un adulte de 70 kg, ce qui excède largement le volume corporel.

💡 Astuce mémo

Forme libre : disponible pour diffuser et agir ; forme liée : fixée aux protéines plasmatiques.

📖 5. Métabolisation et interactions enzymatiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisation : Réactions enzymatiques qui transforment les médicaments en un ou plusieurs métabolites, principalement au niveau du foie.

★ À maîtriser

📌 Les réactions de phase I sont des réactions de fonctionnalisation, tandis que les réactions de phase II sont des réactions de conjugaison avec un composé endogène hydrosoluble.

• La métabolisation rend généralement les molécules lipophiles plus hydrosolubles afin de faciliter leur élimination par l’urine ou la bile.

📌 L’induction enzymatique des cytochromes P450 augmente la synthèse de ces enzymes, accélère la métabolisation et l’élimination du médicament A, avec un risque de sous-dosage et d’inefficacité.

📌 L’inhibition enzymatique des cytochromes P450 diminue la métabolisation et l’élimination du médicament A, avec un risque de surdosage et de toxicité.

Compléments

• La métabolisation est influencée par:
  • l’âge du patient
  • les facteurs pathologiques
  • le polymorphisme génétique
  • les interactions médicamenteuses

💡 Astuce mémo

Induction → métabolisation accélérée → sous-dosage ; inhibition → métabolisation ralentie → toxicité.

📖 6. Élimination et demi-vie

🔑 Notions clés & Définitions

• Élimination : Ensemble des processus par lesquels un médicament est évacué de l’organisme après son administration.
• Clairance : Volume sanguin ou plasmatique totalement épuré d’un médicament par unité de temps, généralement exprimé en millilitres par minute.
• Demi-vie : Temps au bout duquel la concentration plasmatique d’un médicament a diminué de moitié.

★ À maîtriser

• Les voies d’élimination comprennent:
  • la voie rénale
  • la voie hépatique
  • la voie pulmonaire
  • la voie sudorale
  • la voie salivaire
  • la voie lacrymale

📌 L’élimination totale approximative d’un médicament, correspondant à 99,2 %, est obtenue après environ sept demi-vies, tandis que l’équilibre lors d’une prise chronique est atteint après cinq à sept demi-vies.

Compléments

📌 Si la clairance rénale dépasse le débit sanguin rénal de 120 ml/min, le médicament est non seulement filtré mais aussi sécrété, avec une sécrétion supérieure à une éventuelle réabsorption.

💡 Astuce mémo

Filtration, sécrétion ou réabsorption rénales, puis diminution plasmatique mesurée par la demi-vie.

📖 7. Actions pharmacodynamiques

★ À maîtriser

📌 Les actions pharmacodynamiques non spécifiques résultent des propriétés physiques ou chimiques du médicament, tandis que les actions spécifiques résultent de son interaction avec une macromolécule protéique cible.

• Les principales cibles pharmacologiques sont:
  • les récepteurs membranaires
  • les enzymes
  • les phénomènes de transport
  • les synthèses de macromolécules

Compléments

• Le charbon actif adsorbe les gaz responsables des ballonnements, les alginates forment un gel limitant le reflux gastro-œsophagien et les antiacides neutralisent l’excès d’acide chlorhydrique gastrique.

💡 Astuce mémo

Action non spécifique : propriété physique ou chimique ; action spécifique : liaison à une cible protéique.

📖 8. Ligands récepteurs et sélectivité

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Structure moléculaire d’origine protéique qui réagit avec des molécules endogènes ou exogènes et dont la liaison déclenche une réponse pharmacologique.
• Ligand : Toute molécule capable de se fixer sur un récepteur.

★ À maîtriser

📌 L’affinité est la capacité d’un ligand à se lier à son récepteur, tandis que la sélectivité est sa capacité à interagir avec un seul sous-type d’une même famille de récepteurs.

Compléments

• Le salbutamol est un agoniste sélectif des récepteurs β2-adrénergiques utilisé dans la crise d’asthme, et sa voie inhalée limite ses effets cardiovasculaires systémiques.

• Le propranolol bloque les récepteurs β1 cardiaques et β2 bronchiques, tandis qu’un bêta-bloquant cardiosélectif comme l’acébutolol ou l’aténolol cible préférentiellement les récepteurs β1.

💡 Astuce mémo

Affinité = capacité à se lier ; sélectivité = choix d’un sous-type de récepteur.

📖 9. Agonistes et antagonistes

🔑 Notions clés & Définitions

• Agoniste : Molécule qui stimule un récepteur et déclenche une réponse biologique reproduisant celle du ligand endogène.
• Antagoniste : Molécule qui se fixe à un récepteur sans exercer d’effet et empêche la fixation du ligand endogène.

★ À maîtriser

📌 Un agoniste direct stimule le récepteur par sa fixation, tandis qu’un agoniste indirect augmente la quantité de ligand endogène ou facilite sa fixation sans agir spécifiquement sur le récepteur lui-même.

📌 Un antagoniste compétitif se fixe sur le même site que le ligand endogène, tandis qu’un antagoniste non compétitif se fixe sur un autre site et modifie la structure du récepteur.

Compléments

📌 Lorsque deux agonistes agissent par des mécanismes distincts mais en sens opposés sur le même paramètre, ils sont appelés antagonistes fonctionnels.

💡 Astuce mémo

Agoniste : stimule le récepteur ; antagoniste : s’y fixe sans l’activer et bloque la réponse.

📖 10. Cibles pharmacologiques majeures

🔑 Notions clés & Définitions

• Enzyme : Biocatalyseur protéique qui transforme un substrat en produit en diminuant l’énergie d’activation et en accélérant la réaction sans être consommé.

★ À maîtriser

• Les grandes familles de récepteurs comprennent:

  • les récepteurs couplés aux protéines G
  • les récepteurs couplés à un canal ionique
  • les récepteurs couplés à une enzyme
  • les récepteurs intracellulaires

• 🔄 Le fonctionnement d’un récepteur couplé aux protéines G suit cette séquence: activation du récepteur, modification de la protéine G, action de la protéine G sur une enzyme ou un canal ionique, induction d’une réponse cellulaire par les seconds messagers ou mouvements ioniques, restitution de la protéine G initiale par hydrolyse

• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion diminuent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, ce qui réduit la vasoconstriction, la sécrétion d’aldostérone et la rétention sodée, et diminue la pression artérielle.

• Les inhibiteurs de la pompe à protons inhibent irréversiblement la H+/K+ ATPase et diminuent la sécrétion d’acide gastrique.

• Les bêta-lactamines inhibent la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne, ce qui laisse entrer l’eau dans la bactérie et détruit la cellule par une action bactéricide.

Compléments

📐 Formule — Une réaction enzymatique peut s’écrire $E + S \rightleftharpoons E-S \rightleftharpoons E + P$, où E est l’enzyme, S le substrat et P le produit.

📖 11. Lecture pharmacocinétique de la digoxine

★ À maîtriser

• La digoxine administrée par voie orale présente une absorption digestive de l’ordre de 70 à 80 %.

• Le début d’activité de la digoxine est de 10 à 30 minutes par voie veineuse et de 1 à 2 heures par voie orale.

• La digoxine est éliminée essentiellement par voie rénale sous forme non transformée, et sa clairance rénale est étroitement corrélée à la clairance de la créatinine.

• La demi-vie plasmatique de la digoxine est de 36 heures, l’équilibre est obtenu à partir du sixième jour et le contrôle de la digoxinémie ne doit être effectué qu’après ce délai.

Compléments

• Environ 80 % de la digoxine est sous forme libre dans le sang, non liée aux protéines plasmatiques.

• Environ 10 % de la digoxine subit des transformations biochimiques hépatiques en métabolites, dont certains sont actifs.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison pharmacocinétique et pharmacodynamique