Fiche de révision : Pharmacocinétique et suivi thérapeutique

📋 Plan du Cours

1. Phases du devenir médicamenteux
2. Résorption et passages membranaires
3. Effet de premier passage
4. Biodisponibilité et bioéquivalence
5. Distribution et volume apparent
6. Métabolisme et variabilités
7. Élimination et demi-vie
8. Traitement chronique et équilibre

📖 1. Phases du devenir médicamenteux

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Branche de la pharmacologie qui étudie l’effet de l’organisme sur le médicament à travers les phases d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination.

★ À maîtriser

• Le devenir d’un médicament suit quatre phases principales:
  • Absorption
  • Distribution
  • Métabolisme
  • Élimination

Compléments

• L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques reflète l’imprégnation du patient par le médicament et peut mesurer son exposition au traitement.

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination

📖 2. Résorption et passages membranaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Ensemble des processus par lesquels un médicament passe de son site d’administration à la circulation sanguine artérielle.
• Résorption : Passage du principe actif du site d’administration vers la circulation générale.

★ À maîtriser

• Le passage membranaire peut se faire par:
  • Diffusion passive
  • Diffusion facilitée
  • Transport actif

• La diffusion passive nécessite un principe actif de petite taille, lipophile et non ionisé, qui traverse la membrane dans le sens du gradient de concentration.

Compléments

• La résorption est influencée par:
  • Le pH
  • Le degré de dissolution
  • La vitesse de vidange gastrique
  • Le débit sanguin intestinal
  • L’alimentation
  • Les états pathologiques
  • Les médicaments ou aliments coadministrés

💡 Astuce mémo

Diffusion passive sans énergie, transport actif avec énergie

📖 3. Effet de premier passage

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet de premier passage : Perte de principe actif par métabolisme avant son arrivée dans la circulation sanguine générale.

★ À maîtriser

• Après une administration orale, les intestins, le foie et les poumons peuvent participer à l’effet de premier passage, le foie étant l’organe majoritairement impliqué.

📌 Un métabolite issu du premier passage peut être actif ou inactif, et un médicament administré sous une forme inactive qui doit être transformée en forme active est une prodrogue.

📌 Pour un principe actif transformé en métabolite inactif par le CYP3A4, un inducteur enzymatique diminue l’efficacité après plusieurs jours, tandis qu’un inhibiteur enzymatique augmente immédiatement le risque de surdosage.

Compléments

• La voie intraveineuse entraîne exclusivement un premier passage pulmonaire, généralement négligeable, tandis que la voie intra-artérielle ne comporte pas d’effet de premier passage.

💡 Astuce mémo

Métabolisme précoce → perte ou activation du principe actif

📖 4. Biodisponibilité et bioéquivalence

🔑 Notions clés & Définitions

• Biodisponibilité : Proportion de principe actif qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l’atteint.
• Bioéquivalence : Code de la santé publique, article L 601-6 — Deux formes galéniques contenant le même principe actif sont bioéquivalentes si, à posologie identique, elles produisent des effets identiques en durée et en intensité, avec des biodisponibilités, des Cmax et des aires sous la courbe identiques.

★ À maîtriser

• Le vérapamil possède une biodisponibilité d’environ 15 %, ses métabolites ne sont pas actifs et il est environ 7 fois moins actif par voie orale que par voie intraveineuse.

Compléments

• Le propranolol possède une biodisponibilité d’environ 30 % en raison d’un important effet de premier passage hépatique, mais son métabolite principal est actif.

💡 Astuce mémo

Faible biodisponibilité ≠ faible efficacité

📖 5. Distribution et volume apparent

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Phase durant laquelle le principe actif diffuse dans les tissus en transitant par le sang artériel et les liquides interstitiels.

★ À maîtriser

📌 Seule la forme libre d’un médicament peut diffuser hors du compartiment vasculaire, tandis que la forme liée aux protéines plasmatiques ou aux cellules sanguines reste dans le sang.

• La diffusion tissulaire est favorisée par:
  • Une faible liaison aux protéines plasmatiques
  • Une forte liaison aux protéines tissulaires
  • La liposolubilité
  • Une bonne irrigation de l’organe

📐 Formule — Le volume de distribution vérifie $V_d = \frac{\text{quantité de médicament}}{\text{concentration plasmatique}}$.

Compléments

• Un volume de distribution faible, généralement de 3 à 5 litres, indique que le médicament est essentiellement présent dans le compartiment vasculaire.

💡 Astuce mémo

Forme libre diffuse, forme liée reste vasculaire

📖 6. Métabolisme et variabilités

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : Biotransformation enzymatique du principe actif en molécules généralement plus polaires appelées métabolites.

★ À maîtriser

• Les organes pouvant métaboliser les médicaments comprennent:

  • Le foie
  • Les intestins
  • Les reins
  • La peau
  • Le sang
  • Le placenta
  • Le cœur
  • Le cerveau

• La variabilité interindividuelle dépend notamment de:

  • Le sexe
  • L’âge
  • Le génotype
  • L’état physiologique
  • Les états pathologiques

Compléments

• Les enzymes les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments appartiennent à la superfamille du cytochrome P450, notamment CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 et CYP2C9.

• Le métabolisme médicamenteux est faible chez le nouveau-né, culmine à 10 ans, reste stable chez l’adulte jusqu’à environ 65 ans puis diminue progressivement avec le vieillissement.

💡 Astuce mémo

Induction → sous-dosage ; inhibition → surdosage

📖 7. Élimination et demi-vie

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Volume de plasma épuré du médicament par unité de temps ; la clairance totale correspond à la somme des clairances rénale et hépatique.
• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique maximale du principe actif soit divisée par deux.

📝 Points essentiels

📐 Formule — Après une demi-vie, la concentration vaut $C = C_{max} \times 0{,}5$ ; après cinq demi-vies, elle vaut environ $0{,}03C_{max}$ et après sept demi-vies environ $0{,}008C_{max}$.

📌 Un médicament est considéré comme totalement éliminé après 5 à 7 demi-vies.

• Chez un patient insuffisant rénal recevant de la vancomycine, la clairance diminuée augmente la concentration plasmatique et allonge la demi-vie, ce qui justifie une diminution de la posologie et peut nécessiter un dosage sanguin.

💡 Astuce mémo

Une demi-vie : 50 % ; cinq : 3 % ; sept : moins de 1 %

📖 8. Traitement chronique et équilibre

🔑 Notions clés & Définitions

• État d’équilibre : Un médicament est à l’état d’équilibre lorsque la quantité de principe actif apportée par les administrations compense la quantité éliminée.

• Intervalle thérapeutique : Concentrations plasmatiques supérieures ou égales à la concentration nécessaire à l’effet thérapeutique et inférieures aux concentrations toxiques.

📝 Points essentiels

📌 Plus l’intervalle thérapeutique est étroit et la variabilité interindividuelle forte, plus l’ajustement de la posologie et le suivi thérapeutique sont nécessaires.

📌 Une administration trop espacée entraîne des concentrations inférieures à l’intervalle thérapeutique, tandis qu’une administration trop rapprochée favorise l’accumulation et le surdosage.

💡 Astuce mémo

Prises trop espacées : sous-dosage ; trop rapprochées : accumulation

📊 Tableaux de synthèse

Induction et inhibition enzymatiques

Voies d’administration et premier passage