Fiche de révision : Pharmacodynamie et risques médicamenteux

📋 Plan du Cours

1. Fondements de la pharmacologie
2. Voies d’administration
3. Pharmacocinétique qualitative
4. Paramètres pharmacocinétiques
5. Cibles des médicaments
6. Médiateurs biologiques
7. Cytokines et neurotransmetteurs
8. Système nerveux autonome
9. Voies dopaminergique et sérotoninergique
10. Voies histaminergique et acidaminergique
11. Facteurs physiologiques et pathologiques
12. Facteurs génétiques et environnementaux
13. Effets indésirables médicamenteux
14. Effets indésirables et pharmacovigilance
15. Iatrogénie médicamenteuse
16. Pharmacodépendance et addictovigilance
17. Intoxications médicamenteuses
18. Classification des interactions

📖 1. Fondements de la pharmacologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : Science qui étudie les interactions entre des substances chimiques naturelles ou synthétiques et les systèmes biologiques dans un but thérapeutique.
• Pharmacocinétique : Étude du devenir du médicament dans l’organisme, de son administration jusqu’à son élimination.
• Pharmacodynamie : Étude du mode d’action du médicament sur une cible comme un organe, une cellule ou un récepteur pharmacologique.

★ À maîtriser

📌 Une classe thérapeutique regroupe les médicaments selon les pathologies traitées, tandis qu’une classe pharmacologique les regroupe selon leur mécanisme d’action.

Compléments

• L’objectif pratique de la pharmacologie est l’analyse de l’ordonnance et la délivrance du médicament avec les conseils appropriés au patient.

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : organisme → médicament ; pharmacodynamie : médicament → organisme

📖 2. Voies d’administration

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie parentérale : Introduit le médicament directement dans un liquide extracellulaire par effraction.

📝 Points essentiels

• Les principales voies parentérales sont:

  • intraveineuse
  • intramusculaire
  • sous-cutanée
  • intra-artérielle
  • intradermique
  • intra-articulaire
  • intrathécale

• Les voies parentérales permettent une activité thérapeutique rapide, entre 20 et 45 secondes, car elles ne comportent ni libération ni phase d’absorption.

📌 La voie sublinguale ou buccale permet une absorption rapide en environ 30 secondes sans premier passage hépatique, tandis que la voie orale passe par la veine porte et subit un premier passage hépatique.

• En voie pulmonaire, les particules de diamètre supérieur à 3 μm ont un effet local bronchique, tandis que les particules de diamètre inférieur à 3 μm peuvent atteindre les alvéoles et produire un effet systémique.

📖 3. Pharmacocinétique qualitative

🔑 Notions clés & Définitions

• Libération : Mise en solution du principe actif d’une forme galénique solide afin d’obtenir une forme résorbable.
• Distribution : Répartition du médicament depuis le plasma vers les autres tissus de l’organisme après son absorption.

★ À maîtriser

• 🔄 Les phases qualitatives du devenir du médicament sont:
  1. Libération
  2. Absorption
  3. Distribution
  4. Métabolisme
  5. Excrétion

📌 La diffusion passive suit le gradient de concentration sans dépense d’énergie et sans saturation, tandis que le transport actif utilise des transporteurs spécifiques, consomme de l’ATP et est saturable.

• L’effet de premier passage correspond à une dégradation enzymatique gastrique, intestinale ou hépatique du médicament avant son arrivée dans la circulation générale.

📌 La fraction libre du médicament est active et diffusible, tandis que la fraction liée aux protéines plasmatiques est inactive et constitue une forme de stockage.

• Le métabolisme transforme la plupart des molécules médicamenteuses en métabolites généralement plus polaires et hydrosolubles, principalement dans le foie, mais aussi dans les intestins, les poumons, les reins et la peau.

• 🔄 Les mécanismes de l’élimination rénale sont:

  1. la filtration glomérulaire
  2. la sécrétion tubulaire proximale
  3. la réabsorption tubulaire distale

• Seule la fraction libre du médicament est filtrée au niveau glomérulaire, et les molécules de poids moléculaire inférieur à 60000 daltons peuvent passer du plasma vers les urines.

Compléments

• La phase I comprend:

  • les hydrolyses
  • les réductions
  • les oxydations

• La phase II comprend notamment:

  • la glucuroconjugaison
  • la sulfoconjugaison
  • l’acétylation
  • la conjugaison avec des acides aminés

• L’excrétion par les glandes mammaires dans le lait maternel doit être prise en compte pendant l’allaitement en raison d’un risque d’intoxication de l’enfant.

💡 Astuce mémo

L-ADME : Libération, Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion

📖 4. Paramètres pharmacocinétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Biodisponibilité : Part du médicament administrée qui atteint la circulation générale ainsi que la vitesse à laquelle elle l’atteint, exprimée en pourcentage.
• Volume de distribution : Volume fictif dans lequel la totalité du médicament se distribue à la même concentration que dans le plasma et qui s’exprime en litres.
• Clairance : Volume de liquide épuré du principe actif par unité de temps et mesure de la capacité d’un organe ou de l’organisme à éliminer un médicament.
• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament soit diminuée de moitié.

★ À maîtriser

📐 Formule — La clairance totale vérifie $Cl_T = Cl_r + Cl_h + Cl_{autres\ tissus}$.

Compléments

• Un médicament est considéré comme entièrement éliminé au bout de 5 à 7 demi-vies.

📖 5. Cibles des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Protéine présente dans ou sur une cellule cible, capable de reconnaître et de fixer spécifiquement un ligand.

★ À maîtriser

📌 Les principes actifs à action non spécifique agissent par leurs propriétés physiques ou chimiques, tandis que les principes actifs à action spécifique interagissent avec une cible moléculaire.

📌 Un ligand agoniste se lie au récepteur et l’active, tandis qu’un ligand antagoniste s’y lie et bloque l’effet en empêchant l’activation.

• Les récepteurs membranaires comprennent:

  • les récepteurs couplés aux protéines G
  • les récepteurs à activité enzymatique
  • les récepteurs à canal ionique

• Les médicaments peuvent agir sur une enzyme comme inhibiteurs, faux-substrats ou promédicaments nécessitant une transformation enzymatique pour devenir efficaces.

Compléments

📌 Les ligands des récepteurs intracellulaires doivent être liposolubles pour traverser la membrane plasmique et éventuellement la membrane nucléaire, tandis que les ligands des récepteurs membranaires sont hydrosolubles.

📖 6. Médiateurs biologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Hormone : Protéine produite par les cellules sécrétrices d’une glande endocrine, transportée par le sang et agissant à distance avec une action lente et prolongée.
• Cytokine : Protéine ou glycoprotéine produite par des cellules éparses et agissant près de son site de synthèse par effet paracrine ou autocrine.
• Neurotransmetteur : Molécule synthétisée par les neurones et utilisée au niveau des synapses pour transmettre rapidement et brièvement des messages entre neurones ou entre neurones et muscles.

📝 Points essentiels

• En cas d’hyposécrétion, les médicaments peuvent apporter:

  • des hormones naturelles
  • des hormones recombinantes
  • des analogues hormonaux

• Les principaux neurotransmetteurs présentés sont:

  • l’acétylcholine
  • la dopamine
  • la noradrénaline
  • l’adrénaline
  • la sérotonine
  • l’histamine
  • le glutamate
  • l’acide gamma-aminobutyrique

💡 Astuce mémo

Hormones à distance et prolongées ; cytokines proches ; neurotransmetteurs rapides et brefs

📖 7. Cytokines et neurotransmetteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Cytokines : Protéines ou glycoprotéines produites par des cellules éparses, agissant près de leur site de synthèse par effet paracrine ou autocrine.
• Neurotransmetteurs : Molécules synthétisées par les neurones et utilisées au niveau des synapses pour transmettre rapidement et brièvement des messages entre neurones ou des neurones aux muscles.

📝 Points essentiels

📌 Les cytokines recombinantes reproduisent l’action d’une cytokine native, tandis que les anti-cytokines s’opposent à la synthèse, à la sécrétion ou aux effets d’une ou plusieurs cytokines.

• 🔄 Le cycle de vie d’un neurotransmetteur comprend: sa synthèse et son stockage vésiculaire, sa libération dans la fente synaptique après une stimulation calcique, sa fixation sur un récepteur post- ou présynaptique, son inactivation par dégradation enzymatique ou recapture présynaptique

📌 Un agoniste direct active le récepteur du neurotransmetteur, un antagoniste direct le bloque, un agoniste indirect augmente la quantité de neurotransmetteur disponible et un antagoniste indirect la diminue.

💡 Astuce mémo

Cytokine : action locale ; neurotransmetteur : transmission synaptique rapide.

📖 8. Système nerveux autonome

🔑 Notions clés & Définitions

• Système nerveux autonome : Régule sans effort conscient les processus automatiques des organes internes, notamment des vaisseaux, du tube digestif, du cœur, des poumons et des glandes.

★ À maîtriser

📌 Le système parasympathique est activé pendant le repos et la relaxation, tandis que le système sympathique est activé pendant l’activité, le stress ou la fuite.

• Le système parasympathique, ou cholinergique, utilise l’acétylcholine, tandis que le système sympathique, ou adrénergique, utilise la noradrénaline et l’adrénaline.

• L’acétylcholine agit sur des récepteurs muscariniques couplés aux protéines G et des récepteurs nicotiniques perméables aux ions sodium.

📌 Les médicaments cholinergiques peuvent être des agonistes de l’acétylcholine, des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ou des antagonistes bloquant ses récepteurs.

• Les récepteurs adrénergiques sont couplés aux protéines G et comprennent les récepteurs α1, α2, β1 et β2.

• La stimulation sympathique accélère le rythme et la force des contractions cardiaques, dilate les bronches et les pupilles, contracte les vaisseaux et ralentit la digestion et la miction.

📌 Les médicaments adrénergiques peuvent être des agonistes α ou β qui stimulent les récepteurs, ou des antagonistes α ou β qui les bloquent.

Compléments

• La stimulation cholinergique provoque notamment un myosis, une diminution du rythme cardiaque, une stimulation de la digestion et une diminution de la pression artérielle.

💡 Astuce mémo

Parasympathique : repos et digestion ; sympathique : stress, fuite, combat.

📖 9. Voies dopaminergique et sérotoninergique

★ À maîtriser

• Les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3, D4 et D5 sont couplés aux protéines G et se situent au niveau du système nerveux central.

• La dopamine est dégradée dans la fente synaptique par la monoamine oxydase et la catéchol-O-méthyltransférase, tandis qu’une partie est recapturée au niveau présynaptique.

📌 Les agonistes dopaminergiques directs stimulent les récepteurs, tandis que les agonistes indirects bloquent la recapture de dopamine ou l’enzyme MAO.

• Les récepteurs sérotoninergiques sont regroupés en sept familles:
  • 5HT1
  • 5HT2
  • 5HT4
  • 5HT5
  • 5HT6
  • 5HT7
  • 5HT3

📌 Les agonistes sérotoninergiques directs stimulent les récepteurs, tandis que les agonistes indirects inhibent SERT ou la MAO, et que les antagonistes 5HT3 sont utilisés comme antiémétiques.

Compléments

• Les antagonistes dopaminergiques sont utilisés comme neuroleptiques dans certains troubles psychiatriques et comme antiémétiques dans certains vomissements.

💡 Astuce mémo

Recapture ou dégradation diminuée → neurotransmetteur accru dans la fente synaptique.

📖 10. Voies histaminergique et acidaminergique

📝 Points essentiels

• Le système histaminergique comprend quatre récepteurs H1, H2, H3 et H4, tous couplés aux protéines G.

• L’histamine maintient l’éveil au niveau central, augmente l’acidité gastrique et provoque une vasodilatation ainsi qu’une contraction des bronches au niveau périphérique.

📌 Les antagonistes H1 sont utilisés comme anti-allergiques, tandis que les antagonistes H2 sont utilisés contre les ulcères gastriques et les œsophagites.

📌 Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central, tandis que le glutamate en est le principal neurotransmetteur excitateur.

💡 Astuce mémo

GABA inhibe ; glutamate excite.

📖 11. Facteurs physiologiques et pathologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacogénétique : Étudie les caractéristiques génétiques participant à la variabilité interindividuelle de la réponse pharmacologique ou toxique aux médicaments.

★ À maîtriser

📌 Le polymorphisme génétique correspond à la coexistence de plusieurs allèles d’un même gène et ne se confond pas avec une mutation conduisant à une pathologie.

• Chez l’enfant, l’immaturité du rein, du foie, de l’intestin et des systèmes enzymatiques hépatiques explique une variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique importante.

• Chez la personne âgée, la diminution de la clairance rénale ralentit l’élimination des médicaments et nécessite souvent une adaptation des posologies.

• La grossesse et l’allaitement modifient l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination, et certains médicaments diffusent dans le lait maternel.

📌 Les effets tératogènes surviennent surtout au premier trimestre et provoquent des malformations congénitales, tandis que les effets fœto-toxiques surviennent aux deuxième et troisième trimestres sans effets malformatifs.

📌 L’insuffisance rénale ralentit l’excrétion des médicaments et impose une adaptation des posologies, tandis que l’insuffisance hépatique diminue les fonctions métaboliques du foie.

Compléments

• Les maladies inflammatoires digestives diminuent l’absorption intestinale, l’obésité augmente la distribution tissulaire des médicaments lipophiles et la dénutrition augmente leur fraction libre par diminution de l’albumine.

💡 Astuce mémo

Âge, grossesse ou insuffisance organique → pharmacocinétique et effets médicamenteux modifiés.

📖 12. Facteurs génétiques et environnementaux

★ À maîtriser

• Le polymorphisme des cytochromes P450 peut produire des métaboliseurs lents, intermédiaires ou rapides, avec un risque d’effets indésirables chez les métaboliseurs lents et d’inefficacité chez les métaboliseurs rapides.

• Les repas lourds retardent l’absorption, les aliments riches en graisses augmentent l’absorption des principes actifs lipophiles et le calcium du lait chélate certains médicaments comme les tétracyclines.

• Le jus de pamplemousse inhibe certaines enzymes et diminue le métabolisme de certains médicaments, notamment des statines, ce qui augmente le risque d’effets secondaires.

• Une consommation aiguë d’alcool inhibe les enzymes, tandis qu’une consommation chronique les induit, ce qui peut modifier l’efficacité ou la toxicité des médicaments.

• Le tabac est un inducteur enzymatique, tandis que la nicotine peut s’opposer à l’effet anxiolytique des benzodiazépines et à l’effet antihypertenseur des bêtabloquants.

Compléments

• L’alcool peut provoquer une diminution de la vigilance, des hypoglycémies graves avec les antidiabétiques, une augmentation de la toxicité hépatique et des variations de l’effet anticoagulant.

💡 Astuce mémo

Induction enzymatique accélère le métabolisme ; inhibition enzymatique le ralentit.

📖 13. Effets indésirables médicamenteux

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet indésirable médicamenteux : Réaction nocive et non voulue survenant à une posologie ne dépassant pas les posologies maximales recommandées, contrairement à l’effet thérapeutique recherché.

★ À maîtriser

📌 Un effet indésirable dose-dépendant est généralement prévisible et lié à l’effet pharmacologique, tandis qu’un effet non dose-dépendant est rare, non prévisible et lié à la sensibilité individuelle.

• Un effet indésirable grave entraîne:

  • le décès
  • la mise en jeu du pronostic vital
  • une hospitalisation ou sa prolongation
  • une invalidité significative
  • des séquelles
  • une malformation congénitale

• La fréquence d’un effet indésirable est très fréquente à partir de 1/10, fréquente de 1/100 à moins de 1/10, peu fréquente de 1/1000 à moins de 1/100, rare de 1/10000 à moins de 1/1000 et très rare en dessous de 1/10000.

• Le syndrome sérotoninergique correspond à un excès de sérotonine dans le système nerveux central et se manifeste par une hyperthermie, des troubles musculaires, une hypersudation et une dérégulation de la pression artérielle.

Compléments

• La photosensibilisation médicamenteuse est une réaction cutanée anormalement exagérée à l’exposition solaire liée à la prise d’un médicament.

• La dépression respiratoire est une forme d’insuffisance respiratoire notamment associée aux benzodiazépines, aux morphiniques et aux sédatifs.

• L’effet antabuse survient lors de l’association d’une substance active et d’alcool et se manifeste notamment par une vasodilatation, des céphalées, des nausées, des vomissements et des sueurs abondantes.

💡 Astuce mémo

Dose, temps, arrêt : trois repères pour classer les effets indésirables.

📖 14. Effets indésirables et pharmacovigilance

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet antabuse : survient lors de la prise simultanée d’une substance active et d’alcool et se manifeste par un rougissement, une vasodilatation, des céphalées, des nausées, des vomissements, des sueurs abondantes et des diarrhées

★ À maîtriser

• Les pharmaciens et préparateurs peuvent signaler les effets indésirables rencontrés par les patients sur le site du gouvernement, dans le cadre de la pharmacovigilance.

📌 Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, la diminution de l’élimination des médicaments augmente le risque de surdosage et de toxicité, ce qui impose d’adapter les posologies ou d’arrêter certains médicaments.

📌 Une association de médicaments ayant un effet commun peut majorer les effets, tandis qu’une association de médicaments ayant des effets antagonistes peut les atténuer.

Compléments

• Les pictogrammes signalent les risques liés à:
  • la grossesse
  • la conduite
  • l’exposition au soleil

💡 Astuce mémo

Facteur de risque → effet indésirable → signalement

📖 15. Iatrogénie médicamenteuse

🔑 Notions clés & Définitions

• Iatrogénie : regroupe tout événement indésirable résultant de la prise d’un ou plusieurs médicaments ou d’un acte médical

📝 Points essentiels

📌 La plupart des risques iatrogéniques sont évitables par la prévention des erreurs de prise, des interactions médicamenteuses et des interactions entre médicaments et alimentation, tandis que certains sont inévitables lorsqu’ils sont liés au médicament lui-même ou à une allergie.

• Les facteurs de risque iatrogénique comprennent: la multiplicité des intervenants sans coordination, les prescriptions incohérentes, le nomadisme médical, les erreurs, les interactions, les contrefaçons, l’automédication, la physiologie, les pathologies, les troubles cognitifs

💡 Astuce mémo

Évitable par erreur ou interaction, inévitable par effet propre ou allergie

📖 16. Pharmacodépendance et addictovigilance

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodépendance : ensemble de phénomènes psychiques et physiques qui rendent certains médicaments indispensables à l’équilibre physiologique du patient après un temps d’utilisation variable

★ À maîtriser

• La dépendance psychique correspond au désir irrépressible de répéter les prises pour retrouver les sensations du produit, tandis que la dépendance physique entraîne des troubles lorsque la substance est suspendue.

• Le phénomène de rebond correspond à une exacerbation des symptômes préexistants à l’arrêt du médicament, tandis que le syndrome de sevrage correspond à l’apparition de nouveaux symptômes.

• Les durées maximales de prescription sont de 6 mois pour la prégabaline, 12 semaines pour les anxiolytiques, le tramadol, la codéine, la dihydrocodéine et l’hydroxyzine, 4 semaines pour les hypnotiques et 14 ou 28 jours pour les stupéfiants avec délivrance à l’unité.

Compléments

• Les médicaments impliqués comprennent:
  • les benzodiazépines : bromazépam, diazépam, alprazolam
  • les antalgiques de palier 2 : codéine, tramadol
  • l’antalgique de palier 1 : paracétamol
  • la prégabaline
  • les hypnotiques : zolpidem, zopiclone

💡 Astuce mémo

Rebond = symptômes anciens majorés ; sevrage = symptômes nouveaux

📖 17. Intoxications médicamenteuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Intoxication médicamenteuse : ensemble des troubles de l’organisme consécutifs à l’utilisation d’un médicament à des doses dépassant la dose maximale recommandée

📝 Points essentiels

• Les intoxications médicamenteuses peuvent être accidentelles, notamment domestiques, liées à une erreur ou à une interaction, ou volontaires, notamment dans un contexte de suicide, de toxicomanie ou d’empoisonnement.

• Les signes d’intoxication comprennent:

  • les mouvements anormaux
  • les convulsions
  • le coma
  • la pneumopathie d’inhalation
  • l’obstruction des voies aériennes supérieures
  • la détresse respiratoire
  • l’état de choc ou collapsus
  • les troubles du rythme
  • l’hémorragie

• 🔄 La prise en charge consiste à: appeler le 15 ou le centre antipoison, maintenir les fonctions vitales et traiter les symptômes, rechercher le médicament en cause, limiter l’absorption, accélérer l’élimination, administrer un antidote

• Les principaux antidotes sont:

  • N-acétylcystéine : paracétamol
  • flumazénil : benzodiazépines
  • naloxone : opiacés
  • vitamine K : AVK
  • idarucizumab : dabigatran

💡 Astuce mémo

Alerter → maintenir les fonctions vitales → identifier → limiter l’absorption → antidoter

📖 18. Classification des interactions

🔑 Notions clés & Définitions

• Interaction médicamenteuse : Vidal, 2021 — survient lorsqu’une substance médicamenteuse ou non médicamenteuse modifie l’effet d’un ou plusieurs principes actifs présents au même moment dans l’organisme
• Cytochromes P450 : sont des coenzymes hépatiques répartis en familles, sous-familles et isoenzymes qui métabolisent différents médicaments en métabolites inactifs ou actifs
• Marge thérapeutique étroite : ont une concentration thérapeutique proche de leur concentration toxique et nécessitent une surveillance étroite avec dosages sanguins et adaptation de la posologie si besoin
• Interaction galénique : survient notamment lors du mélange de deux médicaments injectables dans une même perfusion lorsque leur incompatibilité physicochimique entraîne la formation d’un précipité

★ À maîtriser

• Les quatre niveaux cliniques sont (ANSM, 2021):

  • association contre-indiquée
  • association déconseillée
  • association avec précaution d’emploi
  • association à prendre en compte

• La synergie additive cumule les actions de deux médicaments, tandis que la synergie renforçatrice produit un effet supérieur à la somme des effets de A et B.

• La potentialisation augmente l’action d’un seul des deux médicaments associés, tandis que l’antagonisme diminue ou annule les effets des médicaments associés.

• L’inhibition enzymatique diminue rapidement le nombre d’enzymes capables de métaboliser les médicaments, tandis que l’induction enzymatique augmente lentement et durablement le nombre d’enzymes métabolisantes.

• Les interactions pharmacocinétiques peuvent modifier l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’élimination du médicament et entraîner une inefficacité ou un surdosage.

📌 Une interaction pharmacodynamique augmente les effets en cas de synergie et les diminue en cas d’antagonisme, car elle agit sur les mécanismes d’action des médicaments.

• L’association d’un inhibiteur de la recapture de la sérotonine avec un inhibiteur de sa dégradation constitue une synergie néfaste pouvant provoquer un syndrome sérotoninergique potentiellement létal.

Compléments

• L’association d’un antiparkinsonien agoniste dopaminergique avec un antiémétique antagoniste dopaminergique constitue un antagonisme direct sur un même récepteur.

• Des médicaments agissant sur des systèmes différents peuvent provoquer les mêmes effets indésirables qui se cumulent, comme les médicaments torsadogènes ou les médicaments dépresseurs du système nerveux central.

💡 Astuce mémo

CI → AD → PE → APEC : de l’interdit à la simple prise en compte

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des médiateurs

Systèmes autonomes