Fiche de révision : Pharmacologie générale et pharmacocinétique

📋 Plan du Cours

1. Rôles et composition des médicaments
2. Catégories et développement du médicament
3. Disciplines et phases pharmacologiques
4. Principes de l’absorption
5. Absorption orale et biodisponibilité
6. Distribution plasmatique et tissulaire
7. Métabolisme et enzymes CYP
8. Excrétion et paramètres d’élimination
9. Voies d’administration

📖 1. Rôles et composition des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Médicament : Toute substance ou composition possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ou pouvant être administrée pour établir un diagnostic.
• Principe actif : La substance responsable de l’effet pharmacologique ou de l’action thérapeutique du médicament.
• Excipient : Une substance sans activité thérapeutique qui facilite la mise en forme et l’utilisation du médicament, mais qui peut provoquer des effets nocifs lorsqu’il s’agit d’un excipient à effet notoire.

📝 Points essentiels

• Les médicaments peuvent avoir cinq rôles:
  • préventif
  • curatif
  • symptomatique
  • substitutif
  • diagnostique

📌 Un traitement aigu vise rapidement un épisode ponctuel, tandis qu’un traitement chronique contrôle la maladie au long cours et prévient les exacerbations.

📖 2. Catégories et développement du médicament

★ À maîtriser

📌 Le princeps est une spécialité de référence possédant une AMM, tandis que le générique possède la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique et la même bioéquivalence que le princeps.

📌 La préparation magistrale est réalisée extemporanément pour un patient déterminé selon la formule d’un prescripteur, tandis que la préparation officinale est réalisée selon la Pharmacopée ou le Formulaire National pour les patients d’une officine.

• 🔄 Le développement industriel d’un médicament comprend:
  1. la recherche de substances actives
  2. les essais précliniques chez l’animal
  3. les essais cliniques chez l’homme
  4. l’obtention de l’AMM
  5. la pharmacovigilance

Compléments

• Les essais cliniques comprennent: la phase 1 de tolérance et toxicité chez des volontaires, la phase 2 d’efficacité pharmacologique ou thérapeutique, la phase 3 d’efficacité et de tolérance chez des malades

💡 Astuce mémo

Recherche → préclinique → clinique → AMM → pharmacovigilance

📖 3. Disciplines et phases pharmacologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Biopharmacie : L’étude de l’impact des formes galéniques sur les paramètres pharmacocinétiques à l’interface entre la galénique et la pharmacocinétique.

📝 Points essentiels

📌 La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l’organisme, tandis que la pharmacodynamie étudie les effets du médicament sur l’organisme et son interaction avec sa cible.

• 🔄 Le médicament traverse successivement: la phase biopharmaceutique, la phase pharmacocinétique d’absorption-distribution-métabolisme-élimination, la phase pharmacodynamique

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : organisme → médicament ; pharmacodynamie : médicament → organisme

📖 4. Principes de l’absorption

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Le passage du principe actif de son site d’administration vers la circulation générale et ne concerne pas la voie intraveineuse.

★ À maîtriser

• La membrane biologique est une bicouche de phospholipides lipophile qui favorise le passage des substances liposolubles ou hydrophobes.

Compléments

• La résorption dépend notamment de:
  • du poids moléculaire
  • de la conformation spatiale
  • de l’hydrosolubilité
  • de la liposolubilité
  • de la forme galénique du principe actif

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination

📖 5. Absorption orale et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Premier passage hépatique : La transformation enzymatique d’un médicament par le foie avant son arrivée dans la circulation générale, ce qui peut réduire sa fraction active.

• Biodisponibilité : La fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale en tenant compte de la vitesse à laquelle elle l’atteint.

• Marge thérapeutique : L’intervalle de concentrations plasmatiques compris entre le seuil d’efficacité et le seuil de toxicité.

📝 Points essentiels

• La résorption orale se déroule principalement dans l’intestin grêle, dont la surface d’échange est de 200 m² et le débit sanguin local de 1 l/min, contre moins de 1 m² et 0,15 l/min pour l’estomac.

💡 Astuce mémo

Premier passage hépatique accru → biodisponibilité diminuée

📖 6. Distribution plasmatique et tissulaire

★ À maîtriser

📐 Formule — Le volume apparent de distribution vérifie $V_d = \frac{\text{quantité de médicament dans l’organisme}}{\text{concentration plasmatique}}$.

📌 La forme libre du médicament est active et peut diffuser vers les tissus, tandis que la forme liée aux protéines plasmatiques constitue une réserve qui ne diffuse pas vers les tissus.

Compléments

• Les principales protéines plasmatiques de transport sont:

  • l’albumine
  • l’alpha1-glycoprotéine acide
  • les gammaglobulines

• Le paracétamol est lié aux protéines plasmatiques à 40 % et reste libre à 60 %, tandis que la fluindione est liée à 97 % et reste libre à 3 %.

• Une diminution des protéines plasmatiques chez les sujets dénutris, les nouveau-nés, les grands brûlés ou les femmes enceintes augmente la forme libre et l’activité des principes actifs.

💡 Astuce mémo

Forme libre active ; forme liée en réserve

📖 7. Métabolisme et enzymes CYP

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : L’ensemble des transformations enzymatiques subies par le médicament afin de produire généralement des molécules plus hydrosolubles et plus faciles à éliminer.

📝 Points essentiels

• Le métabolisme comprend une phase I de fonctionnalisation par oxydation, réduction ou hydrolyse, puis une phase II de conjugaison, notamment par sulfoconjugaison ou glucuroconjugaison.

• Le foie est le principal site du métabolisme et les cytochromes P450 les plus impliqués sont les CYP 1A2, 2C9, 2D6 et surtout 3A4.

📌 Une prodrogue est administrée sous forme inactive et devient active après métabolisation, tandis qu’un médicament actif peut produire un métabolite inactif.

📌 Un inducteur enzymatique augmente le nombre et l’activité des CYP et diminue généralement l’action des médicaments associés, tandis qu’un inhibiteur enzymatique diminue l’action des CYP et augmente le risque de toxicité des médicaments associés.

💡 Astuce mémo

Phase I : fonctionnalisation → phase II : conjugaison → élimination

📖 8. Excrétion et paramètres d’élimination

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : La capacité de l’organisme à éliminer une molécule et correspond au volume de plasma totalement épuré par unité de temps, exprimé en ml/min.

• Demi-vie d’élimination : Le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d’un médicament diminue de moitié.

📝 Points essentiels

• La voie rénale est la principale voie d’excrétion et filtre uniquement la forme libre des médicaments ou leurs métabolites hydrosolubles, qui sont éliminés dans les urines.

• Après une administration chronique, environ 5 demi-vies sont nécessaires pour atteindre le plateau d’équilibre, et environ 5 demi-vies sont nécessaires pour éliminer pratiquement totalement une dose unique.

📌 Chez l’insuffisant rénal, la clairance rénale diminue et la demi-vie des médicaments éliminés par le rein augmente, ce qui impose de diminuer les doses, d’espacer les prises ou de faire les deux.

💡 Astuce mémo

Insuffisance rénale → clairance diminuée → demi-vie augmentée

📖 9. Voies d’administration

★ À maîtriser

📌 Les voies à effet systémique produisent un effet général après passage du médicament dans le sang, tandis que les voies à effet local ou topique limitent l’action au site d’application.

📌 La voie intraveineuse a une biodisponibilité de 100 % et une action immédiate, tandis que la voie orale nécessite une résorption et peut subir un premier passage hépatique.

Compléments

• Le choix de la voie d’administration dépend de: la pathologie, les propriétés physicochimiques et la biodisponibilité du principe actif, la pharmacocinétique souhaitée, l’état physiopathologique du malade

💡 Astuce mémo

Effet systémique après passage sanguin ; effet local limité au site d’application

📊 Tableaux de synthèse

Pharmacocinétique et pharmacodynamie