📌 Le danger identifie la capacité potentielle d’une substance à provoquer un effet nocif, tandis que le risque correspond à la probabilité de survenue de cet effet dans une population donnée en fonction de l’exposition.
Les effets toxiques dépendent du compartiment environnemental et de l’état physicochimique de la substance, de la voie d’exposition, de sa durée et de sa fréquence, ainsi que de la sensibilité de l’individu et de l’espèce.
La variabilité interindividuelle est liée notamment aux facteurs suivants : l’âge, le sexe, la grossesse, les pathologies associées, la dose, la voie d’exposition, la durée d’exposition, la susceptibilité individuelle et les polyintoxications
Le danger est potentiel ; le risque dépend aussi de l’exposition.
📌 L’additivité correspond à un effet combiné égal à la somme des effets des substances, la potentialisation à un effet supérieur à cette somme et l’antagonisme à un effet inférieur.
📐 Formule - L’index thérapeutique compare la dose toxique à la dose thérapeutique efficace et est défini par .
📌 Une intoxication aiguë suit une dose unique ou une exposition brève, avec des symptômes apparaissant rapidement et habituellement sévères, tandis qu’une intoxication chronique suit des doses moindres sur une période prolongée et provoque des symptômes d’apparition progressive.
Aiguë : exposition brève et symptômes rapides ; chronique : doses moindres et symptômes progressifs.
La DL50 varie selon l’espèce, l’âge, le sexe, le poids, l’état de santé, le stress, le régime alimentaire et le modèle utilisé.
La classification des médicaments administrés par voie orale aux rats est : super toxique si la DL50 est inférieure à 5 mg/kg, extrêmement toxique de 5 à 50 mg/kg, très toxique de 50 à 500 mg/kg, modérément toxique de 0,5 à 5 g/kg, légèrement toxique de 5 à 15 g/kg, très peu toxique au-delà de 15 g/kg
Les nouveaux défis de la toxicologie comprennent : l’approche globale par la biologie des systèmes et les omiques, l’étude des faibles doses, l’exposition aux mélanges, la limitation de l’expérimentation animale, les fenêtres d’exposition, l’exposition durant toute la vie, la compréhension des perturbations induites par les toxiques grâce aux AOP
La toxicité dépend de facteurs liés à la substance, à l’exposition et à l’individu ou à l’espèce.
📌 Les toxiques fonctionnels ont une action pharmacologique sans provoquer de lésions tissulaires ; leur toxicité est décrite par une relation dose-effet et elle est réversible après élimination complète de la substance.
Les toxiques lésionnels provoquent des lésions directes d’un ou plusieurs organes, et leurs symptômes apparaissent souvent avec retard après une phase initiale parfois asymptomatique.
La conduite à tenir dépend de la voie d’exposition :
Toxique fonctionnel : effet réversible sans lésion tissulaire ; toxique lésionnel : atteinte directe d’un organe.
Le risque dépend notamment de :
Le monitoring biologique consiste à prélever un échantillon, puis à analyser les composés, leurs métabolites ou leurs effets.
Exposition → absorption → mesure dans les milieux biologiques.
Les principales voies de pénétration des toxiques sont les voies digestive, cutanée et pulmonaire ; des passages peuvent aussi concerner les muqueuses, le placenta et la barrière hémato-encéphalique.
Les aérosols inhalés comprennent : les poussières, solides produites mécaniquement, les fumées, solides produites thermiquement, les brouillards, liquides formés par condensation ou dispersion
L’absorption des gaz et des vapeurs par diffusion passive augmente avec leur solubilité dans le sang.
L’inhalation des poussières dépend de leur taille, tandis que l’absorption des solvants dépend de leur solubilité.
Les catégories de particules indiquées sont :
ADME : absorption, distribution, métabolisme, élimination.
📌 Les membranes plasmiques sont des barrières perméables mais sélectives, et les protéines membranaires sont indispensables au transport des molécules polaires et des ions.
📐 Formule - La vitesse de transfert transcellulaire est modélisée par la loi de Fick : , où D est la constante de diffusion, S la surface, E l’épaisseur de la membrane, Kp le coefficient de partage entre le médicament et l’eau, et C2-C1 le gradient de concentration.
La diffusion passive est le mécanisme de transfert membranaire le plus courant pour les médicaments; elle est non saturable, non spécifique et dépend de la liposolubilité et du gradient de concentration.
Un acide faible est davantage ionisé à pH alcalin, ce qui limite son passage transmembranaire; à pH acide, sa fraction non ionisée augmente et son passage est facilité.
Une base faible est moins ionisée à pH alcalin et passe plus facilement les membranes; à pH acide, son ionisation augmente et son passage est limité.
📌 Les réactions d’hydrolyse de phase I peuvent activer des esters ou des amides de prodrogues et transformer des xénobiotiques en agents toxiques.
L’époxyde hydrolase joue un rôle important dans la détoxification des époxydes électrophiles et est particulièrement présente dans les microsomes hépatiques.
Le polymorphisme génétique peut modifier l’expression et/ou l’activité des CYP et produire des phénotypes de métaboliseurs lents, rapides ou ultrarapides.
Les hydrocarbures aromatiques polycycliques peuvent activer le récepteur AhR, qui régule la transcription et induit des CYP de la famille CYP1.
Les réactions de phase II sont des réactions de conjugaison qui augmentent généralement l’hydrophilie, sauf l’acétylation et la méthylation.
La conjugaison au glutathion par les GST forme des acides mercapturiques et concerne notamment les substances électrophiles, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, les hydrocarbures halogénés et les époxydes.
L’incidence des acétyleurs lents est de 70 % dans les populations du Moyen-Orient, de 50 % chez les Caucasiens et de 25 % chez les Asiatiques.
Les xénobiotiques peuvent provoquer la mort, des lésions d’organes, une mutagenèse, une carcinogenèse ou une tératogenèse.
Les xénobiotiques peuvent léser les protéines, notamment leur structure ou leur fonction enzymatique, l’ADN, notamment par des mutations, et les lipides.
La réaction de certains xénobiotiques avec l’oxygène forme des radicaux libres susceptibles d’attaquer les lipides, les protéines et l’ADN.
Composé réactif → lésions des protéines, lipides ou ADN
📌 La détoxification transforme une substance en métabolites moins toxiques, tandis que la bioactivation la transforme en métabolites plus toxiques.
Les variations interindividuelles d’origine génétique peuvent modifier la réponse pharmacologique et toxicologique aux médicaments, avec un risque d’inefficacité thérapeutique ou de toxicité.
Pour la codéine, le polymorphisme de CYP2D6 est associé à une diminution de l’efficacité thérapeutique chez les métaboliseurs lents, qui représentent 5–10 % des Caucasiens, et à un risque de toxicité chez les métaboliseurs ultrarapides, qui représentent 1–10 % des Caucasiens.
Les capacités de réparation ou de renouvellement citées comprennent : la réduction des lipides peroxydés, la réparation de l’ADN, le refolding ou la dégradation des protéines, le renouvellement cellulaire ou le remplacement de la matrice extracellulaire et la régénération tissulaire
Danger et risque
| Notion | Définition | Facteurs ou caractéristiques |
|---|---|---|
| Danger | Toxicité propre de la substance | Propriété de la substance |
| Risque | Probabilité qu’un effet survienne | Toxicité, concentration dans l’air, durée d’exposition et protection |
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1. Concernant la toxicologie et les xénobiotiques :
2. Une même substance est étudiée après une exposition cutanée brève ou une exposition pulmonaire répétée. Quelles propositions sur les facteurs susceptibles de modifier les effets toxiques sont exactes ?
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Que définit la toxicologie ?
La science qui étudie les risques liés à l’exposition à un toxique, notamment son origine, ses propriétés, son mécanisme d’action et sa biotransformation.
Qu’est-ce qu’un xénobiotique ?
Une substance exogène qui n’existe pas physiologiquement dans l’organisme.
Qu’est-ce qu’un toxique ?
Une substance pouvant produire, à une certaine dose, un effet délétère sur un organisme vivant, jusqu’à la mort.
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