Fiche de révision : Radiothérapie interne vectorisée

📋 Plan du Cours

1. Structure et caractéristiques de l’atome
2. États électroniques et nucléaires
3. Stabilité nucléaire et décroissance radioactive
4. Désintégration bêta moins
5. Désintégration bêta plus et annihilation
6. Capture électronique
7. Conséquences des rayonnements ionisants
8. Radiothérapie interne vectorisée
9. Transfert linéique d’énergie et isotopes de radiothérapie interne
10. Comparaison des émetteurs alpha et bêta
11. Isotopes thérapeutiques et imagerie
12. Méthodes de vectorisation radioactive
13. Évolution des stratégies anticancéreuses
14. Syndrome carcinoïde et tumeurs digestives
15. Cancer de la prostate
16. Radioimmunothérapie et feu croisé
17. Radio-embolisation du carcinome hépatocellulaire
18. Bilan thérapeutique et rappels nucléaires

📖 1. Structure et caractéristiques de l’atome

🔑 Notions clés & Définitions

• Nombre de masse : Nombre total de protons et de neutrons.
• Nombre atomique : Nombre de protons et, dans un atome électriquement neutre, nombre d’électrons.
• Isotopes : Éléments chimiques qui ont le même numéro atomique Z.

★ À maîtriser

• La taille d’un atome est de l’ordre de 10^{-10} m, soit un angström, tandis que celle d’un noyau est de l’ordre de 10^{-15} m.

Compléments

• Le tableau de Mendeleïev présente 118 éléments : selon le décompte de 90 éléments naturels et 28 artificiels, les éléments naturels comprennent 80 éléments stables et 10 radioactifs.

• Dans le modèle en couches, les électrons gravitent autour du noyau et se répartissent sur des couches successives selon des règles de transition électronique.

📖 2. États électroniques et nucléaires

🔑 Notions clés & Définitions

• État fondamental du cortège : L’état fondamental du cortège électronique est l’état où l’énergie totale de l’atome est minimale et l’énergie de liaison entre les électrons est maximale.

★ À maîtriser

• Après la création d’une lacune électronique, un électron d’une couche supérieure peut la combler et libérer l’excès d’énergie sous forme d’un photon X ou, plus rarement, d’un électron Auger.

• La désexcitation du cortège électronique produit des photons X, tandis que la désexcitation du noyau peut produire des photons gamma.

• Dans le noyau, la force électromagnétique est répulsive entre les protons, tandis que l’interaction forte est cohésive entre les nucléons et prédomine sur cette répulsion.

• La désexcitation nucléaire peut se faire par émission d’un photon gamma ou par conversion interne, où l’énergie est transférée à un électron du cortège qui est expulsé.

Compléments

• L’émission d’un photon X ou d’un électron Auger lors du réarrangement électronique ne change pas la nature de l’atome ni celle de son noyau.

📌 Pour un atome isolé, le réarrangement électronique produit soit un photon X, soit un électron Auger, mais les deux émissions peuvent être observées dans une population d’atomes.

• Les nucléons sont les protons et les neutrons du noyau, lequel contient Z protons et N neutrons et porte une charge positive.

• La masse d’un noyau est inférieure à la somme des masses de ses constituants ; ce défaut de masse correspond à une énergie de liaison qui contribue à la cohésion du noyau.

• La conversion interne crée une lacune électronique dont le comblement peut ensuite produire un photon X ou un électron Auger.

• Les photons gamma ont une énergie comprise entre 100 keV et 10 MeV, tandis que les photons X ont une énergie comprise entre 100 keV et 120 keV.

💡 Astuce mémo

Le cortège émet des photons X ; le noyau émet des photons gamma.

📖 3. Stabilité nucléaire et décroissance radioactive

🔑 Notions clés & Définitions

• Vallée de stabilité : Zone du graphique N en fonction de Z où se trouvent les noyaux stables, qui ne sont pas répartis sur la droite N = Z.
• Période physique : Temps nécessaire pour que la moitié de ses noyaux radioactifs se désintègrent.

★ À maîtriser

• Les noyaux légers sont stables lorsqu’ils comportent à peu près autant de protons que de neutrons, tandis que les noyaux lourds à Z élevé doivent comporter davantage de neutrons que de protons.

• Les noyaux radioactifs peuvent présenter un excès relatif de protons associé à une désintégration β+, un excès relatif de neutrons associé à une désintégration β−, ou un excès de nucléons associé à une désintégration α.

📌 La désintégration β− transforme un neutron en proton et augmente le numéro atomique Z du noyau fils par rapport à celui du noyau père.

📌 Les désintégrations β− et β+ ne modifient pas le nombre de masse A et sont donc isobariques, tandis que la désintégration α modifie A et n’est pas isobarique.

• La radioactivité est un phénomène nucléaire qui peut être spontané ou provoqué, probabiliste et exoénergétique.

Compléments

📌 La désintégration β+ transforme un proton en neutron.

• Un excès de neutrons ne suffit pas à rendre un noyau radioactif : l’excès pertinent est relatif à la position des noyaux stables dans la vallée de stabilité.

• Dans une population radioactive, le nombre de noyaux père diminue au cours du temps selon une loi exponentielle, en donnant des noyaux fils plus stables.

📌 Les termes stable et instable concernent la radioactivité, tandis que les termes excité et désexcité concernent l’état d’excitation du noyau.

💡 Astuce mémo

β− corrige l’excès relatif de neutrons ; β+ celui de protons.

📖 4. Désintégration bêta moins

★ À maîtriser

• Lors d’une désintégration β−, un neutron se transforme en proton en émettant un électron β− et un antineutrino.

• La désintégration β− concerne les noyaux ayant un excès relatif de neutrons et augmente le numéro atomique Z du noyau fils.

📌 La désintégration β− est isobarique : le noyau fils a un proton de plus et un neutron de moins que le noyau père, mais son nombre de masse A reste identique.

Compléments

• La désintégration β− s’accompagne toujours de l’émission d’un antineutrino.

• L’énergie disponible en désintégration β− est la différence entre les masses atomiques du noyau père et du noyau fils, multipliée par $c^2$.

• La désintégration β− du carbone 14 en azote 14 donne un noyau stable sans émission de photon γ et libère une énergie disponible de 0,156 MeV.

• Dans le spectre continu β−, l’énergie de la particule β− varie de 0 à Emax et l’intensité maximale est atteinte pour $E=\frac{E_{\max}}{3}$.

💡 Astuce mémo

Excès relatif de neutrons → transformation en protons et hausse de Z

📖 5. Désintégration bêta plus et annihilation

★ À maîtriser

• Lors d’une désintégration β+, un proton se transforme en neutron en émettant un positon β+ et un neutrino.

• La désintégration β+ concerne les noyaux excédentaires en protons et constitue une transformation isobarique, car le nombre de masse A ne change pas.

Compléments

• L’énergie disponible en désintégration β+ est la différence des masses atomiques du père et du fils multipliée par $c^2$, moins $2m_ec^2$, soit 1,022 MeV.

📌 La désintégration β+ est une réaction à seuil qui ne peut avoir lieu que si l’énergie disponible dépasse 1,022 MeV.

• La désintégration β+ du sodium 22 en néon 22 peut s’accompagner de l’émission d’un photon γ lorsque le noyau fils est excité.

• Lorsqu’il est émis, un positon ralentit par collisions avec la matière puis peut s’annihiler avec un électron du milieu.

• L’annihilation d’un positon avec un électron produit deux photons de 511 keV émis dans des sens opposés, à 180° l’un de l’autre.

📖 6. Capture électronique

★ À maîtriser

• Lors d’une capture électronique, un proton du noyau capture un électron du cortège électronique et se transforme en neutron.

📌 La capture électronique et la désintégration β+ peuvent toutes deux réduire un excès de protons et sont des transformations isobariques, mais la première capture un électron tandis que la seconde émet un positon.

Compléments

• Pour un noyau donné, la capture électronique et la désintégration β+ coexistent avec des proportions variables dans une population, mais un atome donné suit l’un ou l’autre processus.

💡 Astuce mémo

β+ émet un positon ; la capture électronique consomme un électron du cortège

📖 7. Conséquences des rayonnements ionisants

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet abscopal : Un effet antitumoral à distance pouvant survenir lorsque l’irradiation d’un site active le système immunitaire, notamment les lymphocytes T cytotoxiques.

★ À maîtriser

• Les rayonnements ionisants déposent de l’énergie dans la matière sous forme d’ionisation et d’excitation.

• La principale cible cellulaire des rayonnements ionisants est l’ADN, atteint directement ou indirectement par les espèces oxygénées réactives produites lors de la radiolyse de l’eau.

Compléments

• Un gray déposé est responsable de 1000 lésions d’ADN simple brin ou de 40 cassures double brin.

📌 Les lésions simples brins sont plus faciles à réparer que les lésions doubles brins.

• Les lésions de l’ADN peuvent entraîner trois conséquences :
  • la mort cellulaire si les dégâts sont trop importants
  • la réparation complète de l’ADN
  • la réparation fautive, susceptible d’introduire des mutations somatiques et de favoriser des cancers

💡 Astuce mémo

Dépôt d’énergie → lésions de l’ADN → réparation ou apoptose

📖 8. Radiothérapie interne vectorisée

★ À maîtriser

📌 En radiothérapie externe, une source située hors du corps dirige les rayonnements vers une zone cible en planifiant la dose pour préserver les tissus sains, tandis qu’en radiothérapie interne la source radioactive est administrée dans l’organisme.

• 🔄 Le médicament radiopharmaceutique agit en trois étapes :
  1. il circule dans l’organisme
  2. il se fixe sur les cibles tumorales
  3. il irradie les cibles pour les détruire

Compléments

• Le rayon d’action de la radiothérapie interne vectorisée est généralement inférieur à 7 mm.

• La radiothérapie interne vectorisée est particulièrement appropriée aux petites tumeurs, et son effet bénéfique diminue généralement quand la masse tumorale augmente.

• La source radioactive est liée à une molécule qui l’oriente vers la zone d’intérêt, le plus souvent par ciblage moléculaire.

💡 Astuce mémo

Source externe convergente ; source interne ciblée par un vecteur

📖 9. Transfert linéique d’énergie et isotopes de radiothérapie interne

🔑 Notions clés & Définitions

• Transfert linéique d’énergie : La perte d’énergie d’une particule incidente par unité de longueur de sa trajectoire, consécutivement à ses interactions avec la matière.

★ À maîtriser

📌 Un TLE élevé signifie qu’une quantité d’énergie importante est déposée par unité de longueur, tandis qu’un TLE faible correspond à une quantité plus faible.

• En France, les isotopes actuellement utilisés en radiothérapie interne sont surtout des émetteurs β−, mais les émetteurs β− ne représentent pas 99 % des applications de médecine nucléaire, qui comprennent aussi de nombreux examens diagnostiques utilisant des émetteurs gamma ou β+.

• Le TLE des particules α est plus de 100 fois supérieur à celui des particules β−, ce qui rend les particules α au moins 100 fois plus cytotoxiques.

Compléments

• Plus le TLE est élevé, plus les interactions avec la matière sont nombreuses et étendues et plus les effets cellulaires et la cytotoxicité sont importants.

📌 Les particules α transmettent davantage d’énergie par unité de longueur que les particules β−, mais leur trajet est plus court.

• Pour les cellules tumorales de petite taille, l’efficacité thérapeutique des particules α est supérieure à celle des particules β− en raison de leur cytotoxicité plus élevée.

💡 Astuce mémo

α : TLE élevé et trajet court ; β− : TLE plus faible

📖 10. Comparaison des émetteurs alpha et bêta

★ À maîtriser

📌 Les particules α produisent des dégâts très élevés et localisés, avec davantage de lésions double brin, tandis que les particules β− causent des dégâts modérés, souvent simple brin et à distance.

• Le TLE des particules α est 100 fois plus élevé que celui des particules β−, tandis que celui des β− est 100 fois plus faible que celui des α.

Compléments

• Le trajet des particules α est très court, tandis que celui des particules β− peut atteindre 7 mm.

• Dans la zone décrite, les émetteurs α sont réservés aux essais cliniques, alors que les émetteurs β− représentent 99 % des cas d’utilisation.

📌 L’utilisation thérapeutique des particules α nécessite des agents de ciblage très sélectifs en raison de leur forte cytotoxicité.

💡 Astuce mémo

Alpha : dégâts intenses et localisés ; bêta : trajet plus long et dégâts modérés.

📖 11. Isotopes thérapeutiques et imagerie

🔑 Notions clés & Définitions

• Période physique : La durée nécessaire pour que la moitié des isotopes radioactifs se soit désintégrée.

★ À maîtriser

• Les trois isotopes les plus utilisés sont :

  • l’iode 131
  • l’yttrium 90
  • le lutécium 177

• La scintigraphie permet de :

  • vérifier le ciblage tumoral
  • réaliser un bilan lésionnel complet
  • estimer la dose reçue par le patient

Compléments

• L’iode 131 a une période de 193 heures et sa cytotoxicité n’est pas précisée.

• L’yttrium 90 a une période de 64 heures et une cytotoxicité supérieure à celle du lutécium 177.

• Le lutécium 177 a une période de 161 heures et une cytotoxicité inférieure à celle de l’yttrium 90.

• La scintigraphie peut révéler des métastases jusqu’alors inconnues et aider à détecter une fixation excessive du médicament dans des organes sains, comme le rein.

📖 12. Méthodes de vectorisation radioactive

🔑 Notions clés & Définitions

• Vectorisation physiologique : L’accumulation naturelle d’un isotope à l’endroit visé, sans couplage à une autre molécule.
• Thérapie radio-peptidique : Utilisation d’un peptide ou ligand radiomarqué qui se fixe à des récepteurs membranaires souvent surexprimés dans la tumeur et délivre une substance radioactive.
• Radioimmunothérapie : Utilisation d’un anticorps ou d’un fragment d’anticorps radiomarqué dirigé contre un antigène de surface afin de cibler les cellules qui le portent.

★ À maîtriser

• 🔄 La radio-embolisation se déroule ainsi : des microsphères radiomarquées sont injectées dans la vascularisation tumorale, elles se bloquent dans une artère nourricière de la tumeur, elles irradient la tumeur depuis leur emplacement

Compléments

• L’iode s’accumule naturellement dans la thyroïde, y compris dans les tumeurs thyroïdiennes qui conservent le transporteur de l’iode.

• Le radium peut traiter des métastases osseuses parce qu’il se comporte comme un élément de la trame osseuse.

• En thérapie radio-peptidique, l’analogue du récepteur peut être un agoniste ou un antagoniste.

• Avec un agoniste, le récepteur est internalisé par endocytose et l’isotope agit depuis l’intérieur de la cellule tumorale.

📌 La radio-embolisation repose sur le blocage physique de microsphères dans un vaisseau tumoral, et non sur un ciblage moléculaire.

📖 13. Évolution des stratégies anticancéreuses

★ À maîtriser

📌 Les traitements symptomatiques visent les symptômes, les traitements histologie-dépendants sont choisis selon le type de cancer, et les traitements tissu-agnostiques ciblent des caractéristiques tumorales indépendamment de l’origine du cancer.

• La thyroïde concentre naturellement l’iode pour fabriquer des hormones thyroïdiennes iodées et exprime le symporteur NIS, qui fait entrer simultanément le sodium et l’iode.

• Après thyroïdectomie, l’iode 131 est capté par les cellules tumorales parce que le symporteur NIS ne distingue pas l’iodure stable de l’iode radioactif.

• Après la chirurgie, le traitement à l’iode 131 réduit les reliquats thyroïdiens, facilite la surveillance par dosage sanguin de la thyroglobuline et traite les métastases locorégionales ou à distance.

Compléments

• Un même traitement tissu-agnostique peut traiter des cancers d’origines différentes lorsqu’ils expriment les mêmes récepteurs ou les mêmes cibles.

• Les follicules thyroïdiens sont des structures sphériques bordées d’une couche unicellulaire et contenant une cavité où est stockée la thyroglobuline, précurseur des hormones thyroïdiennes.

• L’iode 131 émet des photons γ, ce qui permet une scintigraphie du corps entier et la détection de métastases pour restadifier la maladie.

📌 Le traitement à l’iode 131 est réalisé après la chirurgie, car avant celle-ci la thyroïde saine capterait davantage d’iode que le tissu tumoral et l’effet serait plus néfaste que bénéfique.

💡 Astuce mémo

Symptomatique → guidé par l’histologie → tissu-agnostique.

📖 14. Syndrome carcinoïde et tumeurs digestives

★ À maîtriser

• Les tumeurs neuroendocrines digestives sont souvent localisées dans l’iléon et expriment fortement les récepteurs de la somatostatine.

• Le syndrome carcinoïde peut se manifester par des flushs souvent déclenchés par l’alcool, des diarrhées motrices jusqu’à 10 fois par jour, des œdèmes des membres inférieurs associés à une insuffisance cardiaque et une toux liée à la production de substances tumorales.

• La radiothérapie vectorisée utilise des peptides analogues agonistes de la somatostatine couplés au lutécium 177, qui se fixent aux récepteurs de type 2 fortement exprimés par les cellules tumorales; les complexes sont internalisés et l’émission β− irradie la tumeur.

Compléments

• Les substances sécrétées par la tumeur intestinale rejoignent le système veineux porte et sont inactivées par le foie; les symptômes apparaissent généralement lorsque des métastases hépatiques sont présentes.

• Le traitement par lutécium 177 contrôle efficacement le syndrome carcinoïde et stabilise la maladie dans plus de 3/4 des cas, sans généralement obtenir de guérison.

• Le protocole de traitement du syndrome carcinoïde comprend 4 cycles espacés de 2 mois.

📌 Dans les tumeurs neuroendocrines, le lutécium 177 émetteur β− peut stabiliser la maladie sans rémission complète, tandis qu’un ligand couplé au plomb 212 émetteur α a permis une rémission complète dans l’exemple présenté.

📖 15. Cancer de la prostate

★ À maîtriser

• Le ligand marqué au lutécium 177 cible le PSMA, un récepteur membranaire fortement exprimé dans les cancers de la prostate à tous les stades de la maladie.

• Avant le traitement, un TEP-scan utilisant un ligand du PSMA marqué au gallium 68 vérifie l’expression de la cible et peut révéler des métastases osseuses ou ganglionnaires.

• Le traitement peut entraîner une rémission complète du cancer de la prostate, mais les récidives sont presque systématiques et peuvent survenir en quelques mois.

Compléments

• Environ 50 % des patients traités par radiothérapie vectorisée ont un cancer de la prostate.

📌 Le traitement par lutécium 177 ciblant le PSMA est utilisé à des stades tardifs lorsque la maladie progresse malgré une chimiothérapie.

• Le protocole de traitement du cancer de la prostate comprend 6 cycles espacés de 6 semaines.

• Les patients répondent généralement moins bien au traitement s’ils sont d’emblée métastatiques, présentent une atteinte hépatique ou ont peu répondu aux traitements précédents.

📖 16. Radioimmunothérapie et feu croisé

🔑 Notions clés & Définitions

• Radioimmunothérapie : Consiste à administrer des anticorps ou des fragments radiomarqués par des émetteurs β− afin d’irradier les tumeurs malignes.

★ À maîtriser

• Le feu croisé permet au rayonnement β− porté par un anticorps d’irradier les cellules exprimant l’antigène cible, les cellules qui l’expriment mais sont inaccessibles à l’anticorps, ainsi que certaines cellules voisines qui n’expriment pas cet antigène.

📌 Les émetteurs β− permettent le feu croisé sur des cellules voisines, tandis que les émetteurs α n’ont pas cet effet et peuvent épargner des cellules sans antigène cible ou dont l’antigène est inaccessible.

Compléments

• Lors d’une nouvelle administration de radiothérapie interne vectorisée, les patients répondent généralement moins bien qu’à la première, même si le patient de l’exemple a répondu aussi bien la deuxième fois.

• La radioimmunothérapie a notamment été utilisée contre les lymphomes en ciblant l’antigène CD20 à la surface des lymphocytes, mais l’effet observé était principalement attribué à l’anticorps et l’ajout d’un isotope radioactif apportait peu.

• La combinaison d’émetteurs β− et α est étudiée pour irradier les cellules voisines et atteindre suffisamment les cellules isolées.

💡 Astuce mémo

Un isotope porté par un anticorps irradie aussi les cellules voisines, comme une onde autour de la cible.

📖 17. Radio-embolisation du carcinome hépatocellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Carcinome hépatocellulaire : Le carcinome hépatocellulaire, ou cancer primitif du foie, survient à la suite d’une cirrhose liée à l’alcool ou à une hépatite virale dans 80 % des cas.

★ À maîtriser

• La radio-embolisation thérapeutique du carcinome hépatocellulaire utilise des microsphères radiomarquées à l’yttrium 90, administrées dans la vascularisation artérielle de la tumeur.

• 🔄 Le traitement suit cette séquence :

  1. Les microsphères sont injectées par voie intra-artérielle.
  2. Elles progressent dans les vaisseaux tumoraux.
  3. Elles se bloquent dans les capillaires de la vascularisation terminale.
  4. Elles retiennent le dépôt d’énergie à proximité de la tumeur.

Compléments

• Le carcinome hépatocellulaire est le troisième cancer digestif le plus fréquent, avec 8 500 nouveaux cas par an, et la quatrième cause de mortalité parmi les cancers.

• Un traitement curatif chirurgical du carcinome hépatocellulaire n’est possible que dans 25 % des cas.

• La prévention primaire du carcinome hépatocellulaire repose notamment sur le mode de vie, la vaccination contre l’hépatite B et la limitation de la consommation d’alcool ; il n’existe pas de vaccin contre l’hépatite C.

• La radio-embolisation est réalisée par radiologie interventionnelle : le radiologue cathétérise les artères fémorales, remonte avec des guides vers des vaisseaux hépatiques précis et approche les zones tumorales pour administrer sélectivement les microsphères radiomarquées.

• La radio-embolisation ne guérit pas nécessairement le carcinome hépatocellulaire, mais peut stabiliser durablement la maladie, rendre une greffe du foie possible ou rendre la tumeur opérable.

💡 Astuce mémo

Cathétériser, déposer les microsphères, les retenir dans les vaisseaux tumoraux.

📖 18. Bilan thérapeutique et rappels nucléaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Qβ : Désigne l’énergie du rayonnement β.

★ À maîtriser

📌 La médecine nucléaire thérapeutique est une radiothérapie interne, car le médicament est administré à l’intérieur du patient et le ciblage est moléculaire, contrairement à la radiothérapie externe ; la radio-embolisation constitue une exception au ciblage moléculaire.

• Les tests compagnons vérifient la présence de la cible afin de sélectionner les patients susceptibles de recevoir le traitement.

📌 À l’échelle d’un atome, la désexcitation électronique par émission de photons X ou l’émission d’électrons Auger sont des processus en compétition, tandis qu’à l’échelle d’un groupe d’atomes les deux processus coexistent.

• Les noyaux stables se situent dans une vallée de stabilité : pour les noyaux légers, celle-ci rejoint approximativement la droite où le nombre de neutrons égale celui des protons, tandis que pour les noyaux lourds elle s’en écarte et correspond à un excès de neutrons sur les protons.

📌 Les photons d’annihilation ne sont pas des photons γ issus de la désexcitation du noyau : ils proviennent de l’annihilation d’une particule β+ avec un électron du milieu, bien que les deux soient des ondes électromagnétiques.

Compléments

• La médecine nucléaire thérapeutique utilise des émetteurs β−, tandis que les émetteurs α sont en développement.

• Les traitements de médecine nucléaire sont le plus souvent administrés en cycles thérapeutiques, et les médicaments utilisés varient.

• Les réponses tumorales aux traitements de médecine nucléaire sont souvent modérées, mais des stabilisations de la maladie sont obtenues dans la plupart des cas.

• Le développement de nouveaux médicaments de médecine nucléaire dépend de l’identification de nouvelles cibles biologiques ; le cours dénombre au moins 250 essais cliniques en cours.

• Un noyau instable, ou radioactif, présente un excès relatif de protons ou de neutrons, et le type de radioactivité dépend de la nature de cet excès.

• Le défaut de masse d’un noyau cohésif est associé à son énergie plus basse, correspondant à son énergie minimale liée aux liaisons nucléaires.

• Les désintégrations β− et β+ produisent respectivement un antineutrino et un neutrino.

• Les rayonnements β− et β+ présentent un spectre continu en énergie, avec une énergie maximale, et les valeurs énergétiques dépendent de l’élément radioactif considéré.

• Les photons d’annihilation ont une énergie fixe de 511 keV et sont émis par paire dans des directions opposées sur une même ligne, tandis que les photons γ sont émis seuls dans l’espace.

💡 Astuce mémo

À l’échelle d’un atome, les phénomènes sont en compétition ; dans un groupe d’atomes, ils coexistent.