Fiche de révision : Récepteurs enzymatiques et enzymes

📋 Plan du Cours

1. Récepteurs à activité enzymatique
2. Récepteurs tyrosine kinase
3. Cibles thérapeutiques des récepteurs
4. Récepteurs séryl-thréonyl kinase
5. Récepteurs guanylyl cyclase
6. Propriétés et fonctionnement des enzymes
7. Médicaments activant les enzymes
8. Mécanismes d’inhibition enzymatique
9. Applications thérapeutiques des inhibiteurs
10. Métabolisme des médicaments par CYP450

📖 1. Récepteurs à activité enzymatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur à activité enzymatique : Protéine transmembranaire dont l’activité enzymatique, essentiellement une activité protéine kinase, phosphoryle des protéines et peut déclencher des effets physiologiques.

★ À maîtriser

📌 Une tyrosine kinase phosphoryle une tyrosine, tandis qu’une sérine-thréonine kinase phosphoryle une sérine ou une thréonine.

Compléments

• La protéine phosphatase déphosphoryle les protéines phosphorylées et ramène le système à l’état de repos.

💡 Astuce mémo

Phosphorylation → activation ; phosphatase → repos

📖 2. Récepteurs tyrosine kinase

★ À maîtriser

• Les récepteurs à activité tyrosine kinase possèdent un seul domaine transmembranaire en hélice α, une extrémité N-terminale extracellulaire qui lie le ligand et un domaine intracellulaire tyrosine kinase.

• 🔄 L’activation du récepteur suit ces étapes : liaison du ligand et dimérisation du récepteur, activation de la tyrosine kinase, autophosphorylation des tyrosines du récepteur, phosphorylation d’autres protéines intracellulaires, activation de voies de signalisation

• Les voies activées par les récepteurs tyrosine kinase peuvent interférer avec les voies classiques des médiateurs des RCPG ou activer des facteurs de transcription qui gagnent le noyau et régulent la transcription de gènes.

Compléments

• Les récepteurs tyrosine kinase interviennent dans le développement, la prolifération et la différenciation cellulaires, le cycle cellulaire et le métabolisme.

• Les ligands endogènes comprennent :

  • l’insuline
  • le facteur de croissance EGF
  • le facteur de croissance VEGF
  • le facteur de croissance NGF
  • l’érythropoïétine

💡 Astuce mémo

Ligand → dimérisation → autophosphorylation → signal

📖 3. Cibles thérapeutiques des récepteurs

★ À maîtriser

• Le VEGF est une hormone naturellement sécrétée qui permet l’angiogenèse.

• La sécrétion de VEGF par une tumeur favorise la formation de vaisseaux poreux, la croissance tumorale et le passage de cellules cancéreuses dans le sang, pouvant conduire à des métastases.

• Le bevacizumab est un anticorps monoclonal anti-VEGF qui empêche le VEGF de se fixer à son récepteur et prévient ainsi l’activation de celui-ci.

• La liaison de l’insuline à son récepteur, déjà dimérisé, dans le muscle, le tissu adipeux et le foie induit son autophosphorylation et active des protéines adaptatrices ; dans le muscle et le tissu adipeux, elle stimule la translocation de GLUT4 vers la membrane plasmique, permettant la captation du glucose. Dans le foie, le transport du glucose repose principalement sur GLUT2 et non sur GLUT4.

Compléments

• Le sunitinib et le sorafénib inhibent la tyrosine kinase du récepteur du VEGF et empêchent l’activation des voies de signalisation correspondantes.

• L’insuline de synthèse traite le diabète de type 1, tandis qu’une action médicamenteuse sur GLUT4 est une stratégie envisagée.

• L’érythropoïétine naturelle, hormone rénale, stimule la production de globules rouges après liaison à son récepteur.

• L’érythropoïétine de synthèse est utilisée contre certaines anémies liées à un défaut de production rénale d’EPO, au cancer ou à l’insuffisance rénale, et peut aussi être détournée pour le dopage.

• L’adalimumab et l’infliximab sont des anticorps monoclonaux anti-TNF qui bloquent les effets du TNF.

• L’étanercept est une protéine de fusion associant un fragment d’immunoglobuline et un domaine du récepteur au TNF, qui reconnaît le TNF et empêche sa fixation au récepteur.

📖 4. Récepteurs séryl-thréonyl kinase

📝 Points essentiels

• Les récepteurs séryl-thréonyl kinase phosphorylent des résidus sérine ou thréonine.

📖 5. Récepteurs guanylyl cyclase

★ À maîtriser

📐 Formule - L’activation d’un récepteur à activité guanylyl cyclase transforme le GTP en GMPc : $\mathrm{GTP} \rightarrow \mathrm{GMPc}$.

• Les ligands des récepteurs à activité guanylyl cyclase comprennent les peptides natriurétiques ANP, BNP, CNP et urodilatine, les guanylines endogènes uriguanyline et lymphoguanyline, ainsi que des entérotoxines bactériennes.

• Le GMPc agit comme second messager et provoque une vasorelaxation et une vasodilatation des muscles lisses vasculaires, avec un effet antihypertenseur.

Compléments

• La liaison d’un ligand au récepteur induit sa dimérisation, active la guanylyl cyclase et entraîne la transformation du GTP en GMPc.

• Dans les cardiomyocytes, le GMPc diminue l’inotropisme et l’hypertrophie.

• Dans les reins, le GMPc augmente la natriurèse et la diurèse.

📌 Le GMPc intracellulaire est produit soit par un récepteur à activité guanylyl cyclase, soit par une guanylate cyclase soluble activée par le monoxyde d’azote.

📖 6. Propriétés et fonctionnement des enzymes

🔑 Notions clés & Définitions

• Enzyme : Macromolécule protéique qui catalyse une réaction chimique sans modifier les produits de cette réaction.

★ À maîtriser

• Les enzymes abaissent l’énergie d’activation et peuvent accélérer des millions de fois la vitesse des réactions chimiques.

• Une enzyme reconnaît son substrat par complémentarité au site de liaison, active son site catalytique, puis accélère la transformation du substrat en produit actif ou inactif.

Compléments

• Les enzymes agissent à faible concentration et restent intactes à la fin de la réaction, ce qui leur permet de catalyser une nouvelle réaction.

• Le fonctionnement optimal d’une enzyme dépend notamment d’un pH proche de 7, d’une température de 37 °C et de cofacteurs tels que Cu²⁺, Zn²⁺, Mn²⁺, des vitamines ou des partenaires protéiques.

📖 7. Médicaments activant les enzymes

🔑 Notions clés & Définitions

• Promédicament : Molécule sans effet thérapeutique qui est reconnue par une enzyme et transformée en médicament actif.

📝 Points essentiels

• L’asparaginase purifiée dégrade l’asparagine en aspartate et ammoniac, réduisant la prolifération cellulaire et étant utilisée chez des patients atteints de cancer.

• Les enzymes recombinantes sont produites par expression d’un ADN recombinant dans des cellules hôtes grâce au génie génétique.

• L’agalsidase recombinante remplace l’alpha-galactosidase déficiente dans la maladie de Fabry, une lipidose avec accumulation de glycosphingolipides associée à des rhumatismes.

📖 8. Mécanismes d’inhibition enzymatique

★ À maîtriser

📌 Un modificateur allostérique se fixe hors du site de liaison du substrat, tandis qu’un modificateur orthostérique se fixe sur ce site.

• Un inhibiteur orthostérique compétitif réversible occupe par liaison non covalente le site du substrat et empêche celui-ci de se fixer.

• Un inhibiteur orthostérique irréversible non compétitif, ou inhibiteur suicide, se lie de manière covalente à l’enzyme.

Compléments

• Un modificateur allostérique peut changer la conformation de l’enzyme au point qu’elle ne reconnaisse plus son substrat, entraînant une accumulation du substrat.

• Un inhibiteur allostérique incompétitif laisse le substrat se fixer, mais empêche sa transformation en produit et entraîne une accumulation du substrat.

• La constante Km correspond à la concentration en substrat pour laquelle la vitesse de la réaction atteint 50 % de la vitesse maximale, dans le cadre de la cinétique de Michaelis-Menten.

• L’aspirine inhibe la cyclo-oxygénase par une liaison covalente.

• L’acide clavulanique inhibe la bêta-lactamase par une liaison covalente.

💡 Astuce mémo

Orthostérique : occupe le site du substrat ; allostérique : agit ailleurs

📖 9. Applications thérapeutiques des inhibiteurs

★ À maîtriser

• La bêta-lactamase bactérienne inactive les bêta-lactamines et peut entraîner une résistance à la pénicilline, tandis que l’acide clavulanique inhibe cette enzyme et potentialise l’effet antibiotique des pénicillines en association.

• La xanthine oxydase transforme l’hypoxanthine et la xanthine en acide urique, et l’allopurinol inhibe cette enzyme pour traiter l’accumulation d’acide urique dans la goutte.

📐 Formule - La HMG-CoA réductase transforme la HMG-CoA en acide mévalonique, précurseur du cholestérol : $\mathrm{HMG\text{-}CoA} \rightarrow \mathrm{acide\ mévalonique} \rightarrow \mathrm{cholestérol}$.

• La rénine transforme l’angiotensinogène libéré par le foie en angiotensine 1, puis l’enzyme de conversion transforme l’angiotensine 1 en angiotensine 2, qui se fixe sur le récepteur AT1 des vaisseaux et provoque leur contraction et une hypertension.

Compléments

• Les statines inhibent la HMG-CoA réductase, diminuent le cholestérol et préviennent les maladies cardiovasculaires.

• Le Kiren inhibe la rénine et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion diminuent la production d’angiotensine 2 dans le traitement de l’hypertension.

• Dans la maladie d’Alzheimer liée à un déficit en acétylcholine, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ou de la butyrylcholinestérase empêchent la dégradation de l’acétylcholine et favorisent son accumulation.

📖 10. Métabolisme des médicaments par CYP450

★ À maîtriser

• Les cytochromes P450, qui comprennent de nombreuses isoformes, dégradent les médicaments afin de faciliter leur élimination.

• Le CYP3A4/A5 métabolise 50 % des médicaments et participe au métabolisme du tacrolimus et de la ciclosporine, immunosuppresseurs utilisés pour éviter le rejet de greffe.

📌 Les métaboliseurs rapides ont une métabolisation normale des benzodiazépines, tandis que les métaboliseurs lents ont un CYP2C19 inactif et risquent leur accumulation et une sédation; les métaboliseurs ultra-rapides possèdent un nombre très élevé de CYP2C19 et dégradent fortement les benzodiazépines, qui peuvent alors être inefficaces.

Compléments

• Les macrolides et le jus de pamplemousse sont des inhibiteurs enzymatiques associés au CYP3A4/A5, tandis que les antiépileptiques et la rifampicine sont des inducteurs.

• Le CYP2D6 métabolise la codéine en morphine et le tramadol en un métabolite plus puissant, tandis que la quinidine et la flécaïnide sont indiquées comme inhibiteurs de cette isoforme.

• Le CYP2C9 métabolise la warfarine, un anticoagulant antivitamine K, et l’amiodarone est indiquée comme inhibiteur de cette isoforme.

• Le CYP2C19 métabolise notamment des benzodiazépines et des médicaments en « prazoles », tandis que le CYP1A2 métabolise la caféine et que le CYP2E1 métabolise le paracétamol en un métabolite hépatotoxique.

💡 Astuce mémo

Inhibiteur : ralentit la dégradation ; inducteur : l’accélère