Fiche de révision : Récepteurs tyrosine-kinase

📋 Plan du Cours

1. Structure des récepteurs tyrosine-kinase
2. Familles, motifs et domaines de reconnaissance
3. Rôles et activation des récepteurs
4. Voie de signalisation MAPK
5. Signalisation insulinique et voie PI3K
6. Régulation de la signalisation RTK
7. Récepteurs tyrosine-kinase et cancers
8. Traitements ciblant les récepteurs
9. Réseau des voies de signalisation

📖 1. Structure des récepteurs tyrosine-kinase

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur tyrosine-kinase : Récepteur membranaire à activité enzymatique, généralement impliqué dans la réception de facteurs de croissance.

★ À maîtriser

• Un récepteur tyrosine-kinase possède une région extracellulaire N-terminale de liaison au ligand, un segment transmembranaire unique en hélice α et une région intracellulaire C-terminale à activité tyrosine-kinase.

Compléments

• La région intracellulaire tyrosine-kinase des récepteurs tyrosine-kinase peut être séparée en deux régions.

💡 Astuce mémo

N-terminal extracellulaire → hélice transmembranaire → C-terminal intracellulaire

📖 2. Familles, motifs et domaines de reconnaissance

★ À maîtriser

• Les récepteurs tyrosine-kinase présentent des motifs extracellulaires qui contribuent à la fixation sélective de certains ligands.

📌 Les domaines SH2 et PTB reconnaissent des sites contenant une tyrosine phosphorylée, tandis que les domaines PH reconnaissent des phosphoinositides.

Compléments

• Les facteurs de croissance cités comprennent :

  • EGF
  • IGF1
  • PDGF
  • VEGF
  • FGF

• La fixation d’un domaine PTB à son ligand dépend du contexte de séquence, et les domaines PTB peuvent reconnaître des motifs phosphotyrosine ou phosphosérine.

💡 Astuce mémo

SH2 et PTB reconnaissent les phosphotyrosines ; PH reconnaît les phosphoinositides

📖 3. Rôles et activation des récepteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Transphosphorylation : Phosphorylation réciproque des résidus tyrosine des deux sous-unités d’un récepteur dimérisé, chaque sous-unité phosphorylant l’autre.

★ À maîtriser

• L’activation de nombreux récepteurs tyrosine-kinase commence par la fixation d’un ligand sélectif et la dimérisation de récepteurs initialement généralement monomériques.

• 🔄 L’activation suit les étapes suivantes :

  1. Fixation du ligand
  2. Dimérisation du récepteur
  3. Augmentation de l’activité tyrosine-kinase
  4. Transphosphorylation des sous-unités
  5. Recrutement de protéines de signalisation

Compléments

• Les tyrosines phosphorylées des récepteurs constituent des sites de recrutement pour des protéines adaptatrices et d’autres protéines de signalisation.

💡 Astuce mémo

Ligand → dimérisation → transphosphorylation → recrutement

📖 4. Voie de signalisation MAPK

★ À maîtriser

• La voie MAPK intervient dans la prolifération et la différenciation cellulaires et exerce un effet anti-apoptotique.

• Dans la voie MAPK décrite, SHC est recrutée au récepteur phosphorylé, recrute GRB2, qui recrute SOS ; SOS favorise l’échange du GDP contre du GTP sur RAS, puis RAS active RAF, qui active MEK, puis ERK1 et ERK2.

• ERK1 et ERK2 phosphorylent des cibles cellulaires pouvant notamment stimuler la prolifération cellulaire.

Compléments

• Des mutations activatrices de RAS peuvent rendre cette protéine constitutivement active, indépendamment de l’activation d’un récepteur tyrosine-kinase, et contribuer à des tumeurs.

📖 5. Signalisation insulinique et voie PI3K

★ À maîtriser

• Le récepteur de l’insuline est constitué de deux sous-unités α qui lient l’insuline et de deux sous-unités β qui portent l’activité tyrosine-kinase.

• Dans la voie PI3K insulinique, le récepteur phosphoryle IRS, qui recrute PI3K ; PI3K phosphoryle des phosphoinositides membranaires, lesquels recrutent et activent des kinases menant à l’activation d’Akt.

• La voie insulinique PI3K-Akt favorise notamment l’expression de certains gènes, la prolifération cellulaire, la synthèse protéique, la synthèse du glycogène et le transport du glucose, et inhibe la lipolyse dans le tissu adipeux.

• Après stimulation insulinique, Akt phosphoryle notamment des protéines Rab, qui favorisent le déplacement des vésicules intracellulaires contenant GLUT4 vers la surface cellulaire.

Compléments

• La PI3K est composée d’une sous-unité catalytique et d’une sous-unité régulatrice et phosphoryle notamment le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate pour produire du phosphatidylinositol triphosphate.

• L’insuline favorise l’entrée du glucose dans certaines cellules et son stockage sous forme de glycogène ; c’est une hormone hypoglycémiante.

💡 Astuce mémo

PI3K → phosphoinositides → Akt → effets métaboliques

📖 6. Régulation de la signalisation RTK

★ À maîtriser

• Dans le rétrocontrôle négatif décrit, l’activation de la voie MAPK active ERK1 et ERK2, qui phosphorylent le récepteur sur des sérines et des thréonines, diminuant son activité tyrosine-kinase et la signalisation.

Compléments

• Des protéines concurrentes des protéines adaptatrices peuvent se fixer aux tyrosines phosphorylées sans activer la voie et ainsi diminuer la signalisation.

• La déphosphorylation des tyrosines par des phosphatases empêche les récepteurs de recruter des protéines de signalisation et les rend inactifs.

• L’internalisation des récepteurs contribue à réguler le nombre de récepteurs actifs présents à la surface cellulaire.

• L’ajout d’ubiquitine marque certains récepteurs pour leur dégradation après leur internalisation, ce qui réduit le nombre global de récepteurs actifs à la surface cellulaire.

💡 Astuce mémo

Phosphorylation sur sérine/thréonine → baisse d’activité du récepteur

📖 7. Récepteurs tyrosine-kinase et cancers

★ À maîtriser

• Les récepteurs tyrosine-kinase peuvent être impliqués dans des cancers en raison de leurs effets sur la prolifération et la survie cellulaires.

• Les mécanismes décrits comprennent :

  • Les mutations gain de fonction
  • Les amplifications géniques
  • Les réarrangements chromosomiques
  • La duplication de l’activité tyrosine-kinase

• Des modifications oncogènes peuvent entraîner une signalisation anormalement élevée, même en l’absence de ligand, et favoriser la prolifération, l’angiogenèse, les altérations du cycle cellulaire, la diminution de la mort cellulaire et l’augmentation du métabolisme.

Compléments

• Une production et une sécrétion anormales de ligand peuvent augmenter le nombre de récepteurs activés et leurs effets.

• Dans l’exemple de l’EGFR, des délétions du domaine extracellulaire peuvent modifier la conformation du récepteur, le rendre constitutivement actif et entraîner sa surexpression, bien qu’il ne présente pas de site de fixation pour les ligands.

• Les récepteurs tyrosine-kinase mutés peuvent acquérir des mutations secondaires après un traitement et devenir résistants, entraînant une perte d’efficacité du traitement.

💡 Astuce mémo

Activation anormale → signalisation élevée → effets favorisant l’oncogenèse

📖 8. Traitements ciblant les récepteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• TKI : Inhibiteurs de l’activité tyrosine-kinase qui se fixent au domaine catalytique du récepteur.

★ À maîtriser

• Les thérapies ciblées peuvent utiliser des anticorps monoclonaux dirigés contre le ligand, un facteur de croissance spécifique ou le domaine extracellulaire du récepteur, afin d’empêcher la fixation du ligand et l’activation du récepteur.

• Certains TKI entrent en compétition avec l’ATP pour sa fixation au récepteur, empêchant la transphosphorylation et l’activation du récepteur.

Compléments

📌 Les thérapies ciblées bloquent sélectivement des récepteurs anormaux, tandis que la chimiothérapie touche les cellules tumorales et les cellules saines.

💡 Astuce mémo

Anticorps extracellulaires contre TKI dirigés contre le domaine catalytique

📖 9. Réseau des voies de signalisation

📝 Points essentiels

• Dans une cellule, plusieurs récepteurs peuvent coexister et leurs voies de signalisation peuvent interagir, rendant la signalisation cellulaire complexe.