Fiche de révision : Récepteurs tyrosine-kinase

📋 Plan du Cours

1. Structure et diversité des RTK
2. Activation et recrutement des partenaires
3. Voie des MAP kinases
4. Voie PI3K et signalisation insulinique
5. Régulation de la signalisation RTK
6. RTK et oncogenèse
7. Traitements ciblant les RTK
8. Réseau des voies de signalisation

📖 1. Structure et diversité des RTK

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur tyrosine-kinase : Récepteur membranaire à activité enzymatique, doté d’un domaine intracellulaire qui phosphoryle des résidus tyrosine.

★ À maîtriser

• Les RTK possèdent une région extracellulaire de liaison au ligand, un seul segment transmembranaire en hélice α et une région intracellulaire à activité tyrosine-kinase.

Compléments

• La famille des RTK comprend des récepteurs de facteurs de croissance tels que l’EGF, l’IGF1, le PDGF et le VEGF.

• Les domaines extracellulaires des RTK présentent des motifs structuraux divers qui contribuent à la liaison sélective de certains ligands.

📖 2. Activation et recrutement des partenaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Transphosphorylation : Phosphorylation réciproque de résidus tyrosine sur les deux sous-unités d’un dimère de RTK.

★ À maîtriser

• 🔄 L’activation classique d’un RTK suit cette séquence :

  1. Fixation du ligand
  2. Dimérisation du récepteur
  3. Augmentation de l’activité tyrosine-kinase
  4. Transphosphorylation réciproque des sous-unités
  5. Recrutement de protéines de signalisation

• Les tyrosines phosphorylées des RTK constituent des sites de recrutement pour des protéines adaptatrices et d’autres protéines de signalisation.

Compléments

• Les domaines SH2 reconnaissent des motifs contenant une tyrosine phosphorylée, avec une affinité de fixation de l’ordre de 10⁻⁹ à 10⁻¹⁰ M.

• Les motifs sont associés respectivement aux protéines suivantes :

  • pY-X-X-M : PI3K
  • pY-X-X-L : PLCγ
  • pY-X-X-V : SHC
  • pY-X-N-X : GRB2

📌 Les domaines PTB reconnaissent des tyrosines phosphorylées, tandis que les domaines PH reconnaissent des phosphoinositides membranaires et contribuent à la localisation des protéines à la membrane.

💡 Astuce mémo

Ligand → dimérisation → transphosphorylation → recrutement

📖 3. Voie des MAP kinases

🔑 Notions clés & Définitions

• Protéine RAS active : Sous forme liée au GTP, elle est active et peut activer RAF dans la voie MAPK.

★ À maîtriser

• Dans la voie MAPK, SHC et GRB2 recrutent SOS, qui favorise l’échange du GDP contre du GTP sur RAS ; RAS active RAF, puis RAF phosphoryle MEK, qui phosphoryle ERK1 et ERK2.

• La voie MAPK intervient dans la prolifération et la différenciation cellulaires et exerce un effet anti-apoptotique.

Compléments

• ERK1 et ERK2 phosphorylent des cibles, notamment des protéines impliquées dans le cycle cellulaire et des facteurs de transcription, afin de produire des effets biologiques.

• Des mutations activatrices de RAS peuvent rendre cette protéine constitutivement active, indépendamment de l’activation d’un RTK, et contribuer à l’oncogenèse.

💡 Astuce mémo

SOS active RAS, puis RAS active RAF → MEK → ERK

📖 4. Voie PI3K et signalisation insulinique

★ À maîtriser

• Le récepteur de l’insuline comprend quatre sous-unités, deux α qui lient l’insuline et deux β qui portent l’activité tyrosine-kinase, organisées en hétérodimères αβ reliés entre eux.

• Après activation du récepteur de l’insuline, IRS est phosphorylée sur des tyrosines et recrute notamment des partenaires de la voie PI3K, qui phosphoryle des phosphoinositides membranaires et favorise le recrutement et l’activation de kinases, dont Akt.

• Akt phosphoryle des protéines qui contribuent notamment à l’expression de certains gènes, à la prolifération cellulaire, à la synthèse protéique et à la synthèse du glycogène par la régulation de GSK3β.

• Dans le tissu adipeux, l’insuline inhibe la lipolyse et empêche la dégradation des triglycérides ; en l’absence d’insuline, cette inhibition est levée et les triglycérides libèrent des acides gras et du glycérol.

• L’insuline favorise l’entrée du glucose dans certaines cellules et son stockage sous forme de glycogène ; elle stimule aussi la glycolyse et constitue une hormone hypoglycémiante.

• La stimulation insulinique active la voie PI3K et Akt, qui favorise le déplacement des vésicules contenant GLUT4 vers la membrane et augmente ainsi les transporteurs GLUT4 à la surface cellulaire.

Compléments

• La PI3K comprend une sous-unité régulatrice et une sous-unité catalytique et phosphoryle des phosphoinositides, notamment le phosphatidylinositol.

📌 Parmi les transporteurs GLUT, seul GLUT4 est relocalisé vers la surface cellulaire en réponse à l’insuline ; l’insuline ne régule pas les autres transporteurs GLUT.

💡 Astuce mémo

IRS → PI3K → Akt → effets métaboliques

📖 5. Régulation de la signalisation RTK

★ À maîtriser

• La phosphorylation du récepteur FGF de type 1 sur des résidus sérine et thréonine par ERK1 et ERK2 diminue son activité et constitue un rétrocontrôle négatif.

Compléments

• Des régulateurs négatifs peuvent concurrencer les protéines adaptatrices en se fixant aux tyrosines phosphorylées sans activer la voie de signalisation.

• La déphosphorylation des tyrosines par des phosphatases empêche les RTK de recruter des protéines de signalisation et rend les récepteurs inactifs.

• L’internalisation des RTK régule le nombre de récepteurs actifs présents à la surface cellulaire.

• L’ubiquitination marque certains RTK internalisés pour leur orientation vers la dégradation, ce qui diminue le nombre global de récepteurs actifs à la surface cellulaire.

💡 Astuce mémo

Phosphorylation inhibitrice, déphosphorylation ou dégradation → baisse du signal

📖 6. RTK et oncogenèse

★ À maîtriser

• Les mutations gain de fonction des RTK peuvent augmenter leur activité tyrosine-kinase et provoquer leur activation même en l’absence de ligand.

• Une signalisation RTK anormalement élevée peut entraîner :

  • Une prolifération anormale
  • Une angiogenèse augmentée
  • Des effets sur le cycle cellulaire
  • Une diminution de la mort cellulaire
  • Une augmentation du métabolisme

Compléments

• Une production et une sécrétion anormales de ligand augmentent le nombre de RTK activés et leurs effets.

• L’amplification génique augmente la production de RTK et leur présence à la surface cellulaire, ce qui accroît leurs effets.

• Des réarrangements chromosomiques peuvent associer des parties de gènes codant pour des récepteurs à d’autres parties chromosomiques et produire un récepteur anormalement actif.

• Une duplication du domaine tyrosine-kinase peut contribuer à une signalisation anormalement élevée.

• Dans certaines tumeurs, la recherche d’une surexpression du récepteur à l’EGF peut orienter vers une thérapie ciblée.

• Une délétion du domaine extracellulaire du récepteur à l’EGF peut modifier sa conformation et le rendre constitutivement actif, sans site de fixation du ligand, tout en étant surexprimé.

• Des mutations secondaires acquises par des récepteurs mutés après traitement peuvent rendre les tumeurs résistantes et faire perdre son efficacité au traitement.

💡 Astuce mémo

Activation RTK anormale → signalisation accrue → effets favorisant l’oncogenèse

📖 7. Traitements ciblant les RTK

🔑 Notions clés & Définitions

• TKI : Inhibiteurs de l’activité tyrosine-kinase qui se fixent au domaine catalytique intracellulaire des récepteurs.

★ À maîtriser

• Des anticorps monoclonaux peuvent cibler un ligand, un facteur de croissance spécifique ou le domaine extracellulaire d’un récepteur, et empêcher la fixation du ligand ainsi que l’activation du récepteur.

• Certains TKI entrent en compétition avec l’ATP pour sa fixation au récepteur, empêchant la transphosphorylation et l’activation du récepteur.

Compléments

📌 Les thérapies ciblées bloquent sélectivement des récepteurs anormaux, tandis que la chimiothérapie ne distingue pas les cellules tumorales des cellules saines.

💡 Astuce mémo

Anticorps extracellulaires bloquent la liaison ; TKI ciblent le domaine catalytique

📖 8. Réseau des voies de signalisation

★ À maîtriser

• Dans une cellule, plusieurs récepteurs peuvent coexister et leurs voies de signalisation peuvent interagir, rendant la signalisation cellulaire complexe.

Compléments

📌 Les voies MAPK et PI3K ne sont pas nécessairement activées par tous les RTK : leur activation dépend des complexes récepteurs formés et des ligands qui s’y fixent.