Fiche de révision : Réglementation de la recherche clinique

📋 Plan du Cours

1. Fondements éthiques et protection des personnes
2. Repères historiques et textes internationaux
3. Essais cliniques de médicaments
4. Protection des données de santé
5. Dispositifs médicaux et investigations cliniques
6. Loi Jardé et catégories de recherche
7. Démarches, consentement et acteurs
8. Recherches hors loi Jardé et données réutilisées
9. Collections biologiques et phases d’évaluation

📅 Repères chronologiques

1. 2100 et 1700 av. J.-C.Des médecins babyloniens conduisaient une observation médicale en exposant les malades sur la place publique afin que les passants ayant connu la même pathologie leur proposent des conseils de guérison.
2. 1932 à 1972L’étude de Tuskegee a suivi sans information adéquate ni traitement disponible des hommes afro-américains atteints de syphilis afin d’observer l’évolution de la maladie sans traitement.
3. 1947Le Code de Nuremberg a consacré le consentement libre et éclairé comme condition essentielle de la recherche impliquant la personne humaine.
4. 5 mars 2012La loi Jardé n° 2012-300 établit un cadre juridique pour les recherches impliquant la personne humaine et les répartit selon les risques et contraintes ajoutés par la recherche.
5. 25 mai 2018Le RGPD encadre le traitement et la circulation des données personnelles, y compris lorsqu’une entité située hors d’Europe traite les données de résidents européens.
6. 31 janvier 2022Le règlement européen n° 536/2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain est entré en application.

📖 1. Fondements éthiques et protection des personnes

★ À maîtriser

• La recherche clinique vise à faire évoluer la prise en charge des patients, apporter de nouvelles connaissances et permettre le progrès médical.

• Les quatre principes éthiques fondamentaux sont :

  • l’autonomie
  • la bienfaisance
  • la non-malfaisance
  • la justice

• L’encadrement de la recherche vise à protéger la santé des participants par l’évaluation des bénéfices et des risques, leur autonomie par l’information et le consentement, ainsi que leur vie privée et leur liberté par la protection des données personnelles.

Compléments

• L’ANSM a interdit en 2019 un essai illégal du Fonds Josefa auprès de patients atteints de maladies neurologiques, qui recevaient des patchs transdermiques délivrant deux hormones non autorisées.

💡 Astuce mémo

Protéger la personne prime sur l’intérêt de l’étude

📖 2. Repères historiques et textes internationaux

★ À maîtriser

• La Déclaration d’Helsinki, élaborée par l’Association Médicale Mondiale en 1964 et amendée pour la dernière fois en 2024, est un référentiel éthique international non contraignant sur la recherche médicale impliquant des êtres humains, les échantillons biologiques humains et les données personnelles identifiables.

Compléments

• Au IIIe siècle av. J.-C., le médecin égyptien Hérophile pratiquait des autopsies sur des condamnés à mort et a développé des connaissances anatomiques, notamment sur la structure du système nerveux.

📖 3. Essais cliniques de médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Étude clinique : Recherche menée chez l’être humain pour évaluer l’efficacité, la sécurité et le devenir d’un ou plusieurs médicaments dans l’organisme.
• Essai clinique : Un essai clinique est une étude clinique dans laquelle les participants sont affectés à une stratégie thérapeutique définie par le protocole, la prescription du médicament est liée à l’inclusion ou des procédures diagnostiques ou de surveillance supplémentaires sont réalisées.
• Essai clinique à faible niveau d’intervention : Un essai clinique à faible niveau d’intervention étudie des médicaments déjà autorisés, utilisés conformément à leur AMM ou à des données scientifiques solides, avec des procédures diagnostiques ou de suivi n’exposant les participants qu’à des risques ou contraintes minimes.

★ À maîtriser

• Depuis le 31 janvier 2023, les demandes d’essais cliniques de médicaments sont soumises selon le règlement européen via le portail CTIS, et les essais en cours approuvés sous l’ancienne directive devaient être mis en conformité au 31 janvier 2025.

• Le règlement européen harmonise l’évaluation scientifique entre États membres, désigne un État membre rapporteur et prévoit des délais communs d’évaluation et de décision.

📌 Pour les essais conduits dans plusieurs États membres, le dossier est déposé sur le portail européen ; l’État membre rapporteur évalue la partie I scientifique, tandis que chaque État membre concerné évalue la partie II éthique.

Compléments

• Le règlement européen prévoit un portail unique CTIS pour les soumissions, les échanges, l’évaluation et la supervision des essais, avec des espaces sécurisés pour les promoteurs et les autorités et un site public.

• Le règlement européen porte à 25 ans la durée d’archivage des essais cliniques et autorise la co-promotion avec une répartition possible des responsabilités.

• Le règlement européen renforce la transparence en ouvrant au public les rapports d’évaluation, les CV des investigateurs, les intérêts économiques et affiliations, les résultats scientifiques et leurs résumés grand public, ainsi que les violations graves et mesures correctives.

📌 Le promoteur doit déclarer dans les 15 jours les dates clés de l’essai, notamment son début, la première visite du premier participant, la fin du recrutement et la fin de l’essai ; l’absence d’inclusion d’un premier patient dans les deux ans suivant l’autorisation entraîne la caducité.

💡 Astuce mémo

CTIS → évaluation coordonnée → décision harmonisée

📖 4. Protection des données de santé

🔑 Notions clés & Définitions

• Traitement des données : Le traitement des données comprend les opérations effectuées sur une donnée, notamment sa collecte, son utilisation, son organisation et sa communication à un tiers.
• Dossier patient informatisé : Le dossier patient informatisé centralise les données de santé d’un patient, notamment les comptes rendus de consultations et d’hospitalisations, les examens biologiques et radiologiques et les prescriptions médicales.

★ À maîtriser

• Les quatre principes clés du RGPD sont :
  • l’accord à la conservation des données
  • la transparence de l’information
  • les droits des personnes
  • les responsabilités de l’organisme qui traite les données

Compléments

• La documentation interne RGPD comprend : le registre des traitements, l’analyse d’impact lorsqu’elle est justifiée, la vérification de l’information et des droits des personnes, la formalisation des rôles et responsabilités, la documentation des mesures de sécurité, la désignation d’un délégué à la protection des données

• La CNIL a réalisé 13 contrôles d’établissements de santé entre 2020 et 2024 après des alertes concernant des accès illégitimes aux dossiers patients informatisés.

📖 5. Dispositifs médicaux et investigations cliniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Dispositif médical : Un dispositif médical est un instrument, appareil, équipement ou logiciel destiné par son fabricant à être utilisé chez l’être humain, notamment pour diagnostiquer, prévenir, contrôler ou traiter une maladie ou une blessure, ou en atténuer les effets.
• Investigation clinique : Une investigation clinique est une investigation systématique impliquant un ou plusieurs participants humains et destinée à évaluer la sécurité ou les performances d’un dispositif médical.

★ À maîtriser

• Le règlement européen 2017/745 sur les dispositifs médicaux, adopté le 5 avril 2017, est entré en application le 26 mai 2021 ; les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro relèvent du règlement 2017/746.

📌 Le fabricant doit conduire des investigations cliniques pour les dispositifs médicaux implantables, les dispositifs de classe III sauf exceptions prévues, et les dispositifs médicaux innovants.

📌 La conformité d’un dispositif médical correspond à la réalisation par le fabricant de la gestion des risques, de l’évaluation clinique, des essais techniques et du dossier réglementaire ; le marquage CE est apposé après évaluation favorable et permet sa commercialisation dans l’Union européenne.

Compléments

• La classe d’un dispositif médical dépend de sa durée d’utilisation, de son type notamment invasif, de ses indications et des règles spécifiques applicables.

• Le règlement sur les dispositifs médicaux prévoit un identifiant unique IUD pour assurer le suivi et le partage des données sur un dispositif tout au long de son cycle de vie, ainsi que la base Eudamed pour les échanges réglementaires.

💡 Astuce mémo

Conformité évaluée d’abord ; marquage CE ensuite

📖 6. Loi Jardé et catégories de recherche

🔑 Notions clés & Définitions

• RIPH catégorie 1 : Une RIPH de catégorie 1 est une recherche interventionnelle comportant une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle.
• RIPH catégorie 2 : Une RIPH de catégorie 2 est une recherche interventionnelle comportant uniquement des risques et contraintes minimes, avec des interventions figurant sur la liste réglementaire applicable.
• RIPH catégorie 3 : Une RIPH de catégorie 3 est une recherche non interventionnelle sans risque ni contrainte, dans laquelle les actes et produits sont utilisés conformément à la pratique habituelle, sans procédure supplémentaire ou inhabituelle.

📝 Points essentiels

• La catégorie 2 Jardé exclut les recherches portant sur un médicament ou un dispositif médical.

• La liste des interventions de catégorie 2 comprend notamment : des prélèvements sanguins spécifiques selon le poids, d’autres prélèvements biologiques, des examens non invasifs, l’imagerie sans injection, des actes de soins, des entretiens ou questionnaires pouvant modifier la prise en charge, la randomisation

• La loi Jardé prévoit des peines de trois ans d’emprisonnement et 45 000 euros d’amende pour une RIPH réalisée sans consentement ou malgré l’opposition de la personne, et d’un an d’emprisonnement et 15 000 euros d’amende si la RIPH commence avant l’avis du CPP.

💡 Astuce mémo

Catégorie 1 : intervention ; 2 : risque minime ; 3 : pratique courante

📖 7. Démarches, consentement et acteurs

★ À maîtriser

📌 Pour une RIPH de catégorie 1, le démarrage requiert l’autorisation de l’ANSM et un avis favorable du CPP ; pour les catégories 2 et 3, il requiert un avis favorable du CPP et l’information de l’ANSM.

📌 Le consentement en RIPH de catégorie 1 est libre, éclairé et écrit ; en catégorie 2, il est libre, éclairé et exprès, oral ou écrit ; en catégorie 3, la personne reçoit une information et peut s’opposer à sa participation.

Compléments

📌 Une assurance de responsabilité civile du promoteur est requise pour les RIPH de catégories 1 et 2, mais pas pour la catégorie 3.

📌 L’investigateur d’une RIPH de catégorie 1 est généralement un médecin justifiant d’une expérience appropriée ; une personne qualifiée peut être investigateur de certaines recherches de catégories 2 et 3 après validation par le CPP.

• La personne de confiance désignée par un adulte est consultée si celui-ci ne peut exprimer sa volonté ; sa désignation écrite et cosignée est révisable et révocable à tout moment, et son témoignage prévaut sur tout autre témoignage.

• Le promoteur organise et pilote la recherche, tandis que l’investigateur conduit la recherche auprès des participants avec l’équipe investigatrice ; les structures de soutien comprennent notamment la pharmacie, l’imagerie, la biologie et les centres de ressources biologiques.

📖 8. Recherches hors loi Jardé et données réutilisées

🔑 Notions clés & Définitions

• Étude hors loi Jardé : Une étude hors loi Jardé comprend notamment les études rétrospectives ou prospectives sur données, les études sur des collections biologiques déjà constituées, les expérimentations en sciences humaines et sociales en santé, les études sur produits cosmétiques, les évaluations des pratiques professionnelles et les enquêtes de satisfaction des patients.

★ À maîtriser

📌 Les études hors loi Jardé ne nécessitent pas d’avis du CPP, mais doivent être inscrites dans un registre par le promoteur.

📌 Pour la réutilisation de données ou de collections déjà acquises sans collecte de nouvelles informations auprès des participants, l’information individuelle ou collective et le droit de non-opposition s’appliquent ; la conformité à la MR-004 est requise ou, si elle ne s’applique pas, la recherche relève du circuit CESREES et CNIL.

Compléments

• La loi Informatique et Libertés n’exige pas d’autorisation CNIL lorsque la recherche respecte une méthodologie de référence applicable et que le responsable du traitement a pris l’engagement de conformité correspondant ; hors de ce cadre, une demande d’autorisation CNIL est nécessaire.

📖 9. Collections biologiques et phases d’évaluation

★ À maîtriser

• Le développement d’un traitement comprend une phase préclinique, puis des phases cliniques I à IV, les phases I à III étant expérimentales et la phase IV observationnelle.

• La phase I correspond à la première administration chez l’être humain, généralement à des volontaires sains, et évalue la tolérance et la pharmacocinétique.

Compléments

📌 Le protocole d’une recherche impliquant une collection biologique doit préciser le type et la quantité de prélèvements, le lieu, le responsable, la durée et les conditions de conservation, l’intérêt de la collection, ainsi que la conservation ou la destruction des échantillons à la fin de la recherche.

📌 Une collection biologique conservée après la recherche doit être déclarée au ministre chargé de la recherche et au directeur de l’agence régionale de santé territorialement compétente.

• La phase préclinique évalue la sécurité et la toxicité au moyen d’expérimentations in vitro et sur l’animal.

• La phase II étudie la tolérance et la relation dose-effet dans un petit groupe de patients.

• La phase III évalue l’efficacité et la tolérance dans un grand groupe de patients au moyen d’essais comparatifs.

• La phase IV évalue, après l’AMM, le traitement en conditions usuelles de prescription dans un grand groupe de patients et surveille notamment les événements indésirables.

💡 Astuce mémo

Préclinique → I → II → III → IV

📊 Tableaux de synthèse

Catégories de recherche selon la loi Jardé