Fiche de révision : Transduction du signal cellulaire

📋 Plan du Cours

1. Seconds messagers et commutateurs moléculaires
2. Protéines G et récepteurs RCPG
3. Effecteurs et spécificité des protéines G
4. Voies Gq, phospholipase C et calcium
5. Voie Gs et adénylate cyclase
6. Transduction visuelle par la rhodopsine
7. Récepteurs membranaires couplés à une enzyme
8. Cascade EGF Ras et cancer
9. Désensibilisation et régulation du signal

📖 1. Seconds messagers et commutateurs moléculaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Second messager : Petite molécule de signalisation intracellulaire générée après l’interaction d’un signal extracellulaire, ou premier messager, avec son récepteur.
• Commutateur moléculaire : Protéine de signalisation intracellulaire qui passe d’un état inactif à un état actif en réponse à un signal entrant, puis revient à son état initial après un signal intrinsèque.

★ À maîtriser

• Après activation d’un commutateur moléculaire, le second messager est soit synthétisé par une protéine enzymatique cible, soit libéré à partir d’une source intracellulaire.

Compléments

• Les seconds messagers comprennent : les petites molécules GMPc, AMPc et inositol triphosphate, le lipide diacylglycérol, l’ion Ca²⁺

📌 Les deux types de commutateurs moléculaires sont les protéines liant le GTP, ou protéines G, et les commutateurs fonctionnant par phosphorylation avec l’ATP.

📖 2. Protéines G et récepteurs RCPG

★ À maîtriser

• Une protéine G est activée par échange du GDP contre du GTP grâce à une GEF, puis inactivée par hydrolyse du GTP en GDP grâce à son activité GTPasique, favorisée par une GAP.

• Un RCPG est une protéine à sept domaines transmembranaires possédant un site extracellulaire de liaison au ligand et un site intracellulaire de liaison à la protéine G.

• La protéine G associée à un RCPG est liée à la membrane et hétérotrimérique, avec une sous-unité α et un dimère β/γ.

• La liaison du ligand active le RCPG, qui change de conformation et active la protéine G par échange GDP-GTP ; α-GTP se sépare de β/γ, puis les sous-unités activées peuvent stimuler un effecteur membranaire.

Compléments

• La sous-unité α hydrolyse son GTP en GDP avec l’aide d’une GAP, se dissocie de l’effecteur et se réassocie au dimère β/γ pour reformer la protéine G inactive.

• Les effecteurs activés par les RCPG peuvent être des canaux ioniques ou des enzymes membranaires, et peuvent conduire à l’ouverture de canaux, à des effets sur le cytosquelette ou à la transcription de gènes cibles.

💡 Astuce mémo

Ligand → récepteur → protéine G → effecteur → second messager.

📖 3. Effecteurs et spécificité des protéines G

★ À maîtriser

📌 Les canaux métabotropes sont activés par des messagers intracellulaires, notamment les sous-unités β/γ, tandis que les récepteurs ionotropes sont des canaux ouverts par la fixation d’un signal extracellulaire.

• Gq active la phospholipase C et augmente le DAG et l’IP3.

• Gs active l’adénylate cyclase et augmente l’AMPc, tandis que Gi inhibe l’adénylate cyclase et diminue l’AMPc.

Compléments

• Les canaux ioniques activés par un effecteur modifient immédiatement les flux ioniques et le voltage membranaire.

• Gt, ou transducine, active la phosphodiestérase du GMPc et diminue le GMPc.

• Go ouvre les canaux potassiques métabotropes et augmente le flux de K⁺.

📖 4. Voies Gq, phospholipase C et calcium

★ À maîtriser

• La phospholipase C activée par Gq clive le PIP2 et produit deux seconds messagers : l’IP3 cytosolique et le DAG membranaire.

• L’IP3 se lie aux canaux calciques du réticulum endoplasmique et provoque la libération de Ca²⁺ dans le cytoplasme.

Compléments

• Le Ca²⁺ se lie à la calmoduline, dont le changement de conformation permet l’activation de la CaM kinase.

• Le Ca²⁺ et le DAG activent la protéine kinase C et déclenchent une voie de signalisation dépendante de la PKC.

• La concentration cytoplasmique de Ca²⁺ peut augmenter par : l’ouverture des canaux de la membrane plasmique, l’ouverture des canaux du réticulum endoplasmique, la libération des calciosomes

• Le Ca²⁺ intracellulaire intervient notamment dans la contraction des cellules musculaires et l’exocytose des neurotransmetteurs aux synapses neuronales.

💡 Astuce mémo

IP3 ouvre les canaux du réticulum → le Ca²⁺ cytosolique augmente.

📖 5. Voie Gs et adénylate cyclase

★ À maîtriser

• Gs activée stimule l’adénylate cyclase, qui transforme l’ATP en AMPc, second messager de cette voie.

• L’AMPc se fixe aux sous-unités régulatrices de la PKA tétramérique, provoque un changement de conformation et active ses sous-unités catalytiques, qui phosphorylent des protéines cibles.

Compléments

• Dans la voie Gs, un récepteur active des centaines de protéines Gs et chaque adénylate cyclase produit des milliers d’AMPc, ce qui amplifie le signal.

• La cascade de la PKA peut conduire à l’activation de la transcription de gènes dans le noyau.

• Le récepteur β-adrénergique activé par l’adrénaline favorise l’accélération du rythme cardiaque ainsi que la dégradation du glycogène en glucose et des triacylglycérols.

• L’atropine est utilisée pour prévenir ou traiter le malaise vagal et les intoxications par des champignons muscariniques.

📖 6. Transduction visuelle par la rhodopsine

★ À maîtriser

• La rhodopsine est un RCPG photosensible inactif avec le cis-rétinal et actif avec le trans-rétinal.

• Dans l’obscurité, le GMPc produit par la guanylate cyclase maintient ouverts les canaux sodiques des bâtonnets, ce qui permet l’entrée de Na⁺ et maintient la membrane hypopolarisée.

• À la lumière, un photon active la rhodopsine et transforme le cis-rétinal en trans-rétinal, puis le récepteur active la transducine et ses sous-unités αt activent les phosphodiestérases.

• La diminution du GMPc ferme les canaux sodiques, réduit l’entrée de Na⁺, hyperpolarise la membrane d’environ 1 mV et diminue l’exocytose des neurotransmetteurs.

Compléments

• Dans la voie visuelle, un récepteur active environ 500 protéines Gt, qui activent environ 500 phosphodiestérases ; celles-ci hydrolysent environ 10⁵ molécules de GMPc.

• La réponse des bâtonnets à la lumière se produit en 20 ms.

💡 Astuce mémo

Lumière → transducine → phosphodiestérase → baisse du GMPc → fermeture des canaux Na⁺.

📖 7. Récepteurs membranaires couplés à une enzyme

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur couplé à une enzyme : Récepteur qui porte un domaine catalytique ou forme un complexe avec une enzyme intracellulaire, laquelle agit sur des protéines cibles après activation du récepteur.

★ À maîtriser

• La fixation d’un médiateur extracellulaire active généralement le récepteur par dimérisation, stimule son activité enzymatique, puis entraîne l’action sur des protéines cibles.

• Les récepteurs couplés à une enzyme comprennent : les récepteurs à activité tyrosine kinase, les récepteurs à activité sérine/thréonine kinase, les récepteurs associés à une phosphatase, les récepteurs à activité guanylate cyclase

Compléments

• Les récepteurs couplés à une enzyme sont typiquement activés par des médiateurs locaux à faible concentration, tels que les facteurs de croissance, et induisent des modifications géniques lentes, de l’ordre de l’heure.

• Les récepteurs membranaires couplés à une enzyme sont des protéines monomériques dotées d’un site extracellulaire de liaison au ligand, d’un domaine transmembranaire unique et d’un site catalytique intracellulaire.

📌 Le récepteur à l’insuline est un cas particulier qui existe naturellement sous forme de dimère, contrairement aux récepteurs couplés à une enzyme décrits comme monomériques.

📖 8. Cascade EGF Ras et cancer

★ À maîtriser

• Dans la voie EGF, la fixation du ligand provoque l’homodimérisation du récepteur, puis l’autophosphorylation de ses tyrosines, qui recrutent l’adaptateur Grb-2.

• Grb-2 se fixe aux tyrosines phosphorylées par son domaine SH2 et recrute Sos par son domaine SH3 ; Sos active Ras en échangeant son GDP contre du GTP.

• Ras active Raf, Raf phosphoryle Mek, puis Mek phosphoryle une MAP kinase, qui modifie l’activité de protéines cytosoliques et l’expression de gènes.

• EGFR et Ras sont des proto-oncogènes dont l’hyperactivation ou l’activation en l’absence de ligand peut entraîner une prolifération incontrôlée dans certains cancers.

Compléments

• Les stratégies visant à diminuer l’activité de Ras comprennent : les anticorps bloquant la dimérisation du récepteur EGF, les inhibiteurs de maturation du ligand, les inhibiteurs des sites tyrosine kinases, les inhibiteurs de l’ancrage membranaire de Ras, les activateurs de l’activité GTPasique de Ras

📖 9. Désensibilisation et régulation du signal

★ À maîtriser

• La désensibilisation permet à la cellule de contrôler son activation face à un excès de stimulation, notamment en régulant la quantité de ligand ou la quantité fonctionnelle de récepteurs.

📌 L’endocytose recapture le ligand extracellulaire et peut permettre son recyclage, tandis que la dégradation du ligand est irréversible ; l’acétylcholinestérase dégrade l’acétylcholine en acétate et choline.

📌 La désensibilisation homologue agit sur le récepteur stimulé, tandis que la désensibilisation hétérologue agit sur plusieurs récepteurs de la cellule, stimulés ou non.

Compléments

📌 La régulation positive augmente la quantité de récepteurs par leur synthèse, tandis que la régulation négative la diminue par endocytose des récepteurs.

📌 Après endocytose, un récepteur dégradé dans le lysosome entraîne une régulation négative non réversible, tandis qu’un récepteur recyclé vers la membrane entraîne une régulation négative réversible.

• La désensibilisation réversible peut agir par : l’inactivation du récepteur par phosphorylation inhibitrice, l’inactivation de la protéine G par phosphorylation inhibitrice ou blocage de son interaction avec le récepteur, l’inactivation de la protéine cible, l’activation de protéines inhibitrices

💡 Astuce mémo

La désensibilisation homologue cible le récepteur stimulé, l’hétérologue plusieurs récepteurs.

📊 Tableaux de synthèse

Protéines G et effecteurs