Fiche de révision : Toxicologie et pharmacodépendance

📋 Plan du Cours

1. Définitions et voies d’exposition
2. Doses et facteurs de toxicité
3. Types de toxicité
4. Toxicités génétiques et immunitaires
5. Intoxications médicamenteuses générales
6. Intoxications au paracétamol
7. Syndromes toxiques spécifiques
8. Pharmacodépendance et substances psychoactives
9. Mésusage et traitements substitutifs
10. Sécurisation et addictovigilance
11. Iatrogénie chez le sujet âgé

📖 1. Définitions et voies d’exposition

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicologie : Science qui étudie les substances toxiques, leurs effets sur l’organisme et leur identification.
• Toxique ou poison : Xénobiotique, c’est-à-dire une substance étrangère à la vie humaine qui provoque après pénétration dans l’organisme des troubles plus ou moins graves, passagers ou durables, immédiats ou différés, d’une ou plusieurs fonctions vitales.

★ À maîtriser

• Les principales voies d’exposition sont: la voie respiratoire, la voie transcutanée, la voie per os, la voie parentérale, qui comprend les voies intraveineuse, intramusculaire et sous-cutanée

Compléments

• Les expositions peuvent provenir de médicaments, de gaz polluants, de produits ménagers ou d’hygiène, d’aliments, de végétaux toxiques, de drogues et de substances inhalées comme le cannabis ou la cocaïne.

📖 2. Doses et facteurs de toxicité

★ À maîtriser

📌 La dose usuelle ou thérapeutique correspond à la dose utilisée pour traiter, tandis que la dose maximale et la marge thérapeutique encadrent la sécurité d’utilisation du médicament.

• Les facteurs liés au patient comprennent:

  • l’âge
  • le sexe
  • le poids et la surface corporelle
  • l’état physiologique ou pathologique
  • les facteurs génétiques

• L’ordre de risque lié à la voie d’administration indiqué dans le cours est le suivant : IV > IP > IM > per os > cutanée.

Compléments

• Les facteurs de modulation comprennent: les propriétés physicochimiques du médicament, les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques, les interactions médicamenteuses, les interactions avec les aliments, le tabac, le soleil, la pollution atmosphérique

💡 Astuce mémo

Patient, médicament et environnement modulent l’exposition → la toxicité varie.

📖 3. Types de toxicité

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicité aiguë : Résulte de l’absorption d’une dose massive de substance en une fois ou en plusieurs prises très rapprochées, en moins de 24 heures.
• DL50 : Dose létale entraînant la mort de 50 % d’un lot d’animaux d’expérience.
• Toxicité cumulative : Toxicité chronique qui apparaît par accumulation progressive du toxique dans l’organisme.

📝 Points essentiels

📌 Une substance ayant une DL50 plus faible est plus toxique qu’une substance ayant une DL50 plus élevée.

📌 La toxicité subaiguë résulte d’absorptions répétées à doses relativement élevées pendant une durée limitée, au maximum 90 jours chez l’animal, tandis que la toxicité chronique résulte d’absorptions répétées de faibles doses pendant 90 jours à 18 mois.

💡 Astuce mémo

Aiguë → subaiguë → chronique : de l’épisode massif au cumul prolongé.

📖 4. Toxicités génétiques et immunitaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Mutagénèse : Modification soudaine, permanente et transmissible du génotype.
• Cancérogénèse : Processus pathologique entraînant l’apparition de cellules malignes capables d’envahir les tissus et de migrer pour former des métastases.
• Tératogénèse : Apparition de malformations congénitales pendant le développement de l’embryon après exposition de la femme enceinte à des facteurs exogènes d’altération.
• Immunotoxicité : L’immunotoxicité modifie le nombre de cellules du système immunitaire et peut provoquer une immunosuppression ou une immunostimulation.

📝 Points essentiels

• Le thalidomide, commercialisé en 1956 comme sédatif, a été associé en 1960 à plus de 10 000 naissances d’enfants malformés, puis son retrait du marché a été décidé fin 1961.

💡 Astuce mémo

MCTI : Mutagénèse, Cancérogénèse, Tératogénèse, Immunotoxicité.

📖 5. Intoxications médicamenteuses générales

★ À maîtriser

• Les principales drogues impliquées sont: l’alcool, le cannabis, les opiacés comme l’héroïne et la morphine, les amphétamines comme la MDMA, le crystal et le speed, la cocaïne et le crack

• Les médicaments fréquemment impliqués comprennent:

  • le paracétamol
  • l’aspirine
  • les anticoagulants
  • les barbituriques
  • les benzodiazépines
  • les antidépresseurs tricycliques
  • la codéine
  • les dérivés morphiniques

• L’évaluation initiale examine:

  • l’état de conscience
  • la respiration
  • le rythme cardiaque
  • la tension artérielle
  • la température corporelle

📌 Le charbon activé doit être utilisé le plus tôt possible, idéalement dans les 2 heures suivant l’ingestion, si le médicament peut être adsorbé et si le patient conscient ne présente pas de risque de fausse route.

• Les traitements spécifiques des intoxications comprennent les antagonistes des benzodiazépines ou des opiacés, les anticorps antidigitaliques et, dans certains cas, la dialyse comme pour le lithium, en complément du traitement symptomatique.

Compléments

• Le charbon activé adsorbe:
  • les salicylés
  • le paracétamol
  • les barbituriques
  • les antidépresseurs imipraminiques
  • les digitaliques
  • les benzodiazépines

💡 Astuce mémo

Évaluer → limiter l’absorption → antidote ou dialyse → traiter les symptômes.

📖 6. Intoxications au paracétamol

★ À maîtriser

• En cas de surdosage en paracétamol, l’insuffisance de glutathion empêche l’inactivation du métabolite cytotoxique, qui s’accumule et provoque une nécrose hépatique.

• Les signes de l’intoxication au paracétamol sont tardifs, avec une nécrose hépatique maximale en 3 à 4 jours pouvant évoluer vers une insuffisance hépatique, une encéphalopathie, des hémorragies, une hypoglycémie et un œdème cérébral.

📌 Chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans, une hospitalisation est nécessaire après une prise unique supérieure à 150 mg/kg ou après une dose supérieure à 200 mg/kg, ou 10 g, au cours des dernières 24 heures.

• L’acétylcystéine, précurseur du glutathion, est d’autant plus efficace qu’elle est administrée dans les 8 à 10 premières heures, mais elle conserve une action après 24 heures.

📐 Formule — La posologie intraveineuse de l’acétylcystéine est de $150\,\mathrm{mg/kg}$ dans 250 ml de glucose à 5 % pendant 1 heure, puis $70\,\mathrm{mg/kg}$ dans 500 ml pendant 4 heures, puis $100\,\mathrm{mg/kg}$ dans 1000 ml pendant 16 heures.

Compléments

📌 La toxicité du paracétamol est majorée par l’alcool, une maladie hépatique, la malnutrition et l’ingestion répétée de surdoses modérées.

💡 Astuce mémo

Surdosage → glutathion insuffisant → métabolite cytotoxique → nécrose hépatique.

📖 7. Syndromes toxiques spécifiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Syndrome malin des neuroleptiques : Associe troubles de la conscience, hyperthermie grave supérieure à 39 °C, tachycardie, pression artérielle variable et rigidité musculaire.
• Syndrome sérotoninergique : Le plus souvent lié à l’association de deux médicaments ayant chacun un effet sérotoninergique, surtout des psychotropes.

★ À maîtriser

• L’intoxication par benzodiazépines provoque une dépression du système nerveux central avec somnolence ou coma et rarement une dépression respiratoire grave en l’absence d’un autre toxique associé.

• Le flumazénil peut être administré en injection intraveineuse directe à 0,3 mg chez l’adulte, puis 0,2 mg toutes les 60 secondes sans dépasser 2 mg au total.

• Le syndrome malin des neuroleptiques est une urgence vitale dont la mortalité est estimée à 10 % et l’évolution à 1 à 2 semaines.

• Les signes du syndrome sérotoninergique comprennent: l’agitation ou la confusion, l’hypo- ou l’hypertension, la tachycardie, les frissons, l’hyperthermie et la sudation, les myoclonies, les tremblements, l’hyperréflexie, la rigidité et l’hyperactivité, la diarrhée

Compléments

📌 Le flumazénil expose à une agitation sévère par sevrage et à des convulsions, notamment en cas d’intoxication associée à une substance convulsivante comme un antidépresseur imipraminique.

💡 Astuce mémo

SMN : rigidité et hyperthermie ; syndrome sérotoninergique : hyperréflexie et myoclonies.

📖 8. Pharmacodépendance et substances psychoactives

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodépendance : Selon la définition de l’OMS de 1969, état psychique et parfois physique résultant de l’interaction entre un organisme vivant et une substance, caractérisé par une compulsion à la prendre continûment ou périodiquement pour ressentir ses effets ou éviter l’inconfort de son absence.
• Tolérance : Diminution de l’activité pharmacologique d’une substance nécessitant une augmentation des doses pour maintenir ses effets.
• Substance psychoactive : Substance naturelle ou synthétique qui modifie une ou plusieurs fonctions de l’organisme humain, notamment l’activité mentale, les sensations ou le comportement.

★ À maîtriser

📌 La dépendance psychique est le besoin irrésistible de renouveler la prise pour ressentir du plaisir ou éviter le déplaisir, tandis que la dépendance physique est une réaction physiologique avec syndrome de sevrage lorsque la substance est suspendue.

Compléments

• Les substances psychoactives sont classées en:
  • sédatifs
  • délirants ou hallucinogènes
  • stimulants

💡 Astuce mémo

Dépendance psychique : rechercher l’effet ; dépendance physique : éviter le sevrage.

📖 9. Mésusage et traitements substitutifs

★ À maîtriser

📌 Le mésusage est une utilisation non conforme au RCP, l’abus est une utilisation excessive et volontaire ayant des conséquences préjudiciables, et le dopage est une utilisation destinée à améliorer une performance physique ou intellectuelle.

• Le benfluorex, commercialisé de 1976 à 2009 comme antidiabétique de type 2, a été utilisé hors AMM comme coupe-faim et associé à des valvulopathies et à plus de 2 000 décès en France.

📌 Les traitements de substitution ne doivent pas être injectables ou injectés, doivent avoir une cinétique lente avec une prise quotidienne, ne doivent pas donner lieu à un mésusage et doivent disposer d’une AMM.

• Les traitements substitutifs des opiacés sont la méthadone et la buprénorphine, associés à une prise en charge psychologique et sociale.

📌 L’arrêt des benzodiazépines ne doit pas être brutal et les doses doivent être diminuées progressivement.

Compléments

• Les conséquences du détournement peuvent être:
  • une intoxication médicamenteuse volontaire
  • une soumission chimique
  • une revente
  • un trafic

💡 Astuce mémo

Opiacés, tabac, alcool, autres dépendances : substituer ou accompagner progressivement.

📖 10. Sécurisation et addictovigilance

🔑 Notions clés & Définitions

• Addictovigilance : Surveillance des cas d’abus et de dépendance liés à toute substance psychoactive médicamenteuse ou non, sauf l’alcool et le tabac.

★ À maîtriser

• La sécurisation repose notamment sur: l’ordonnance sécurisée, la posologie écrite en toutes lettres, une durée maximale de prescription, la délivrance éventuellement fractionnée, l’interdiction du chevauchement de prescription, l’identification du porteur de l’ordonnance, la conservation de l’ordonnance pendant 3 ans

• L’arrêté du 7 octobre 1991 limite à 4 semaines la prescription des médicaments hypnotiques et à 12 semaines celle des médicaments anxiolytiques.

Compléments

📌 La déclaration des cas graves d’abus ou de dépendance est obligatoire selon les articles R5132-113 et R5132-114.

• L’arrêté du 13 janvier 2020 limite à 12 semaines la prescription du tramadol à visée antalgique.

📖 11. Iatrogénie chez le sujet âgé

🔑 Notions clés & Définitions

• Iatrogénie : Ensemble des effets non voulus sur l’état de santé individuel ou collectif de tout acte ou mesure pratiqué ou prescrit par un professionnel habilité visant à préserver, améliorer ou rétablir la santé.

★ À maîtriser

• Un sujet âgé est une personne de plus de 75 ans ou de plus de 65 ans présentant plusieurs pathologies, et les effets indésirables médicamenteux sont deux fois plus fréquents après 65 ans.

• Chez le sujet âgé, 10 à 20 % des effets indésirables médicamenteux conduisent à une hospitalisation et 30 à 60 % sont prévisibles et évitables.

• Le vieillissement modifie la pharmacocinétique par: l’altération de la fonction rénale, la dénutrition, la perte ostéo-musculaire et le gain adipeux, la modification de la barrière hémato-encéphalique

• Les médicaments souvent en cause sont:

  • les médicaments à visée cardiovasculaire
  • les médicaments du système nerveux central
  • les antalgiques
  • les anti-inflammatoires non stéroïdiens

• La prévention repose sur la conciliation médicamenteuse, l’optimisation de la prescription en recherchant l’overuse, le misuse et l’underuse, ainsi que la surveillance de l’efficacité et des signes d’effets indésirables.

Compléments

• Les facteurs de risque comprennent:
  • l’isolement social ou géographique
  • la dépendance
  • le changement de mode de vie
  • les conditions climatiques extrêmes
  • les troubles de déglutition
  • les difficultés de communication
  • les troubles de mémoire
  • la mauvaise observance

💡 Astuce mémo

Vieillissement et polymédication → effets indésirables → chutes, perte d’autonomie et hospitalisation.

📊 Tableaux de synthèse

Types de toxicité

Dépendances et traitements