Fiche de révision : Hérédité et génétique médicale

📋 Plan du Cours

1. Applications médicales de la génétique
2. Structure et propriétés des acides nucléiques
3. Organisation des génomes
4. Chromatine et épigénétique
5. Réplication et réparation de l’ADN
6. Transcription et traduction
7. Outils de biologie moléculaire
8. Hérédité mendélienne
9. Séquençage et génie génétique
10. Hérédités liées au sexe
11. Hérédités non conventionnelles
12. Caryotype et anomalies chromosomiques
13. Génétique des cancers
14. Conseil et interventions génétiques
15. Pharmacogénétique et mutations

📖 1. Applications médicales de la génétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Empreinte génétique : Élément d’identification des individus recherché dans des tissus biologiques et des cellules nucléées.

★ À maîtriser

• La cytogénétique étudie le caryotype et les maladies chromosomiques, tandis que le diagnostic moléculaire recherche les mutations en médecine humaine et le matériel génétique viral en infectiologie moléculaire.

• Le conseil génétique explique les faits médicaux et leurs conséquences, définit le risque de récurrence et présente les options de prévention.

• Le diagnostic prénatal peut déterminer si un individu porte un ou deux allèles mutés grâce au prélèvement de villosités chorioniques ou à l’amniocentèse.

Compléments

• En médecine légale, l’identification peut utiliser le sperme, la salive, le bulbe du cheveu ou le sang, et un test devient considéré comme fiable à partir de 6 marqueurs d’ADN.

📖 2. Structure et propriétés des acides nucléiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Nucléoside : Constitué d’une base azotée et d’un sucre reliés par une liaison N-osidique.

★ À maîtriser

• L’ADN est le support moléculaire de l’information génétique, tandis que certains virus utilisent l’ARN.

• Les purines sont l’adénine et la guanine, tandis que les pyrimidines sont la thymine et la cytosine.

📐 Formule — Dans un ADN bicaténaire, l’adénine s’apparie avec la thymine et la guanine s’apparie avec la cytosine : $A=T$ et $G=C$.

Compléments

• L’ADN A possède 11 paires de bases par tour et un enroulement droit, l’ADN B est la forme la plus importante avec deux sillons et un enroulement droit, et l’ADN Z possède un sillon et un enroulement gauche.

💡 Astuce mémo

ADN double brin stable, ARN simple brin fonctionnel

📖 3. Organisation des génomes

★ À maîtriser

• Le génome bactérien contient généralement des gènes sans introns, transcrits ensemble en un ARNm polycistronique sans maturation.

• 🔄 La régulation de l’opéron lactose dépend de:

  1. Absence de lactose et répresseur actif
  2. Présence d’allolactose et répresseur inactivé
  3. Transcription des gènes Z, Y et A

• Le génome humain contient environ 3,2 milliards de paires de bases et près de 30 000 gènes, avec plus de 40 % de séquences répétées.

Compléments

• L’ADN mitochondrial contient 37 gènes codant pour 13 protéines, 22 ARN de transfert et 2 ARN ribosomiques, avec peu ou pas d’introns et de régions intergéniques.

📖 4. Chromatine et épigénétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Nucléosome : Unité de base de la chromatine, constituée d’un octamère d’histones et de 146 paires de bases d’ADN.
• Épigénétique : Ensemble des modifications réversibles et transmissibles de l’expression des gènes sans modification de la séquence nucléotidique de l’ADN.

📝 Points essentiels

• L’acétylation des lysines des histones diminue leur interaction avec l’ADN, décompacte la chromatine et favorise la transcription, tandis que la méthylation des résidus d’arginine et de lysine compacte la chromatine et inhibe l’expression.

📌 L’euchromatine est peu condensée, accessible à l’ARN polymérase et transcrite, tandis que l’hétérochromatine est condensée, peu accessible et généralement non transcrite.

💡 Astuce mémo

Acétylation → décompaction ; méthylation → compaction

📖 5. Réplication et réparation de l’ADN

★ À maîtriser

• La réplication de l’ADN est semi-conservatrice, bidirectionnelle et semi-discontinue, avec une synthèse toujours réalisée dans le sens 5’ vers 3’.

• Les principaux acteurs procaryotes sont:

  • Protéines de reconnaissance
  • Hélicase
  • Protéines SSB
  • Primase
  • Topoisomérase
  • ADN polymérase
  • ADN ligase

📌 La réparation BER excise une base altérée, tandis que la réparation NER excise un segment nucléotidique contenant la lésion.

Compléments

• La fidélité de réplication chez E. coli passe d’un taux d’erreur de 10⁻⁵ pour l’ADN polymérase III à 10⁻⁷ après correction exonucléasique, puis à 10⁻⁹ grâce aux systèmes de réparation.

💡 Astuce mémo

Hélicase → SSB → polymérase → ligase

📖 6. Transcription et traduction

📝 Points essentiels

📌 Chez les procaryotes, une seule ARN polymérase transcrit les ARN, tandis que les eucaryotes possèdent trois ARN polymérases spécialisées.

• Chez les eucaryotes, l’ARN polymérase I transcrit les ARNr 18S, l’ARN polymérase II transcrit les ARNm et l’ARN polymérase III transcrit les ARNt, les ARNr 5S et les petits ARN.

• 🔄 La maturation de l’ARN prémessager comprend:

  1. Ajout d’une coiffe en 5’
  2. Polyadénylation en 3’
  3. Excision des introns et épissage des exons

📌 Un microARN à complémentarité parfaite avec sa cible provoque la dégradation de l’ARNm, tandis qu’une complémentarité imparfaite bloque sa traduction sans nécessairement le dégrader.

• Le code génétique est redondant, non chevauchant et presque universel, avec AUG comme codon d’initiation et UAA, UAG et UGA comme codons stop, sauf certaines exceptions mitochondriales.

💡 Astuce mémo

Procaryotes : simultanées ; eucaryotes : séparées par le noyau

📖 7. Outils de biologie moléculaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Sonde : Fragment d’ADN ou d’ARN monobrin, complémentaire et antiparallèle de la séquence recherchée, portant un marquage détectable.

★ À maîtriser

• La PCR amplifie un fragment d’ADN par des cycles de dénaturation à 90 °C, d’hybridation des amorces à 50 °C et d’élongation à 70 °C avec une Taq polymérase thermostable.

📌 Un vecteur de clonage contient une origine de réplication, un site de restriction et un gène de résistance aux antibiotiques sans promoteur, tandis qu’un vecteur d’expression possède en plus un promoteur permettant l’expression du gène inséré.

Compléments

• Le séquençage de Sanger sépare les brins, hybridise une amorce, polymérise en présence de didésoxynucléotides et arrête la synthèse lors de l’incorporation d’un didésoxynucléotide. — Fred Sanger

💡 Astuce mémo

Extraire → amplifier → hybrider → séquencer

📖 8. Hérédité mendélienne

🔑 Notions clés & Définitions

• Hérédité monofactorielle : L’hérédité monofactorielle concerne la transmission d’un caractère monogénique, déterminée par la localisation du locus sur un autosome ou un chromosome sexuel et par le caractère dominant ou récessif de l’allèle.

★ À maîtriser

• Le mode de transmission d’un caractère monogénique dépend de la localisation du locus sur un autosome ou un chromosome sexuel et du caractère dominant ou récessif de l’allèle.

📌 Dans une maladie autosomique dominante, un individu hétérozygote pour l’allèle muté peut être atteint, et un croisement Aa × aa donne un risque de 50 % d’enfant atteint à chaque grossesse.

• Les critères classiques d’une maladie autosomique dominante sont une transmission verticale à chaque génération, une atteinte des deux sexes et la présence habituelle d’un parent atteint chez l’individu atteint.

• Les trois lois de Mendel sont:

  • Loi d’uniformité des hybrides de première génération
  • Loi de disjonction et de pureté des gamètes
  • Loi d’indépendance de transmission des caractères

• Dans une maladie autosomique dominante, un individu hétérozygote atteint croisé avec un individu sain homozygote transmet la maladie avec un risque de 50 % à chaque grossesse.

• Dans une maladie autosomique récessive, les parents hétérozygotes sains ont à chaque grossesse un risque de 25 % d’avoir un enfant malade, 50 % d’avoir un porteur sain et 25 % d’avoir un enfant non porteur.

• La pénétrance est la probabilité qu’un individu porteur d’un génotype donné exprime la maladie, tandis que l’expressivité décrit la variabilité des signes chez les individus malades.

Compléments

• L’ordre décroissant de fréquence est:
  • Maladies autosomiques dominantes
  • Maladies autosomiques récessives
  • Maladies liées à l’X
  • Maladies mitochondriales
  • Maladies liées au chromosome Y

💡 Astuce mémo

Dominant vertical, récessif horizontal

📖 9. Séquençage et génie génétique

★ À maîtriser

• 🔄 Le séquençage suit les étapes suivantes:

  1. Séparation des deux brins d’ADN
  2. Hybridation d’une amorce marquée
  3. Polymérisation par l’ADN polymérase en présence de ddNTP
  4. Arrêt de la polymérisation par incorporation d’un ddNTP
  5. Séparation électrophorétique et lecture de bas en haut

• La synthèse de l’insuline par génie génétique consiste à insérer le gène de l’insuline dans une bactérie, transformer une cellule réceptrice, produire l’insuline par cette cellule, puis extraire et purifier l’insuline.

Compléments

• Pour amplifier un fragment d’ADN, il est possible d’utiliser un vecteur de clonage ou la PCR.

💡 Astuce mémo

Séparer → amorcer → polymériser → arrêter → lire

📖 10. Hérédités liées au sexe

★ À maîtriser

📌 Dans une maladie récessive liée à l’X, un homme atteint ne transmet jamais la maladie à son fils mais transmet son chromosome X à toutes ses filles.

• Les maladies récessives liées à l’X touchent surtout les hommes, tandis que les femmes hétérozygotes sont généralement saines mais peuvent exprimer la maladie en cas de lyonisation défavorable.

📌 Dans une maladie dominante liée à l’X, un homme atteint et une femme saine ont des fils sains et des filles toutes atteintes.

Compléments

📌 Une maladie liée au chromosome Y suit une transmission holandrique exclusivement de père à fils.

💡 Astuce mémo

Père → filles en dominant lié à X, père → fils en lié à Y

📖 11. Hérédités non conventionnelles

🔑 Notions clés & Définitions

• Empreinte génomique : Expression monoallélique d’un gène due à l’inactivation fonctionnelle de l’autre allèle, par des modifications épigénétiques réversibles d’une génération à l’autre.
• Disomie uniparentale : La disomie uniparentale correspond à la présence de deux chromosomes d’une même paire provenant d’un seul parent, l’individu conservant 46 chromosomes.

★ À maîtriser

• La transmission du génome mitochondrial est maternelle, car les mitochondries paternelles sont éliminées de l’ovocyte.

• Les expansions de triplets se caractérisent par une variation intergénérationnelle du nombre de triplets, une pénétrance incomplète, une expressivité variable et une anticipation.

Compléments

📌 L’hétéroplasmie correspond à la coexistence d’ADN mitochondrial muté et normal dans une même cellule, tandis que l’homoplasm ie correspond à la présence d’un seul type d’ADN mitochondrial.

💡 Astuce mémo

E-D-M-T-M : empreinte, disomie, mitochondries, triplets, mosaïcisme

📖 12. Caryotype et anomalies chromosomiques

★ À maîtriser

• 🔄 La réalisation du caryotype suit les étapes suivantes:

  1. Mise en métaphase
  2. Culture cellulaire
  3. Ajout de colchicine
  4. Choc hypotonique
  5. Fixation des échantillons
  6. Étalement sur lame

• La trisomie 21 libre homogène représente 96 % des cas, la trisomie 21 par translocation robertsonienne 3 % et la trisomie 21 en mosaïque 2 %.

• Une microdélétion mesure moins de 5 mégabases et n’est généralement pas visible sur un caryotype standard, mais peut être détectée par la haute résolution ou la FISH.

📌 Une anomalie chromosomique équilibrée ne comporte ni perte ni gain de matériel génétique et est généralement sans conséquence phénotypique, tandis qu’une anomalie déséquilibrée peut provoquer une maladie.

Compléments

• Les principaux bandings chromosomiques sont:
  • Bandes Q fluorescentes riches en adénine-thymine
  • Bandes G après traitement à la trypsine et coloration au Giemsa
  • Bandes R inverses des bandes G et riches en cytosine-guanine
  • Bandes C des centromères
  • Bandes T des télomères

💡 Astuce mémo

Métaphase → colchicine → choc hypotonique → fixation → étalement

📖 13. Génétique des cancers

📝 Points essentiels

• Une copie d’un oncogène peut être activée par une mutation ponctuelle, une amplification, une fusion de gènes ou une surexpression liée à un réarrangement chromosomique.

• Dans le modèle en deux étapes du rétinoblastome de Knudson, une première mutation germinale constitutionnelle crée une prédisposition, puis une deuxième mutation somatique inactive l’allèle restant dans une cellule rétinienne et déclenche la tumeur.

📌 L’instabilité chromosomique se caractérise par des caryotypes tumoraux anormaux, tandis que l’instabilité des microsatellites résulte d’un taux élevé d’erreurs de réplication de l’ADN.

💡 Astuce mémo

Mutations et dérégulations → instabilité génomique → cancer

📖 14. Conseil et interventions génétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Risque génétique : Probabilité qu’un individu porte une mutation spécifique responsable d’une maladie génétique ou soit atteint par cette maladie.

★ À maîtriser

• Les principales indications du conseil génétique sont:
  • Maladie héréditaire familiale
  • Consanguinité
  • Âge parental avancé
  • Stérilité
  • Fausses couches répétées
  • Exposition à un mutagène
  • Antécédent d’enfant atteint

📌 La thérapie génique in vivo administre directement au patient le vecteur contenant le gène, tandis que la thérapie ex vivo prélève les cellules, les modifie en culture puis les réimplante.

Compléments

• La thérapie génique concerne principalement les cellules somatiques, car la modification des cellules germinales transmettrait le changement à la descendance et soulève un problème éthique.

💡 Astuce mémo

In vivo directement, ex vivo après prélèvement et réimplantation

📖 15. Pharmacogénétique et mutations

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacogénétique : Étude des différences individuelles de réponse aux médicaments, directement liées aux variations des séquences d’ADN telles que les SNP.
• Mutation faux-sens : Mutation ponctuelle qui modifie un codon et remplace l’acide aminé correspondant, pouvant altérer la fonction de la protéine.
• Mutation non-sens : Une mutation non-sens transforme un codon d’acide aminé en codon stop, provoquant un arrêt prématuré de la traduction et une protéine raccourcie.
• Mutation frameshift : Une mutation frameshift résulte de l’insertion ou de la délétion de bases et décale le cadre de lecture, modifiant plusieurs acides aminés de la protéine.

★ À maîtriser

📌 Les métaboliseurs lents peuvent accumuler un médicament et présenter davantage d’effets secondaires, tandis que les métaboliseurs ultrarapides peuvent ne pas obtenir de réponse thérapeutique.

Compléments

• Les principales familles de cytochromes P450 impliquées sont:
  • CYP1
  • CYP2
  • CYP3

💡 Astuce mémo

Mutation faux-sens modifie l’acide aminé, mutation silencieuse ne modifie pas la protéine

📊 Tableaux de synthèse

Principales formes de chromatine

Modes de transmission mendéliens