Fiche de révision : Hérédité mendélienne humaine

📋 Plan du Cours

1. Notions fondamentales de génétique
2. Transmission autosomique dominante
3. Mutations de novo et pénétrance
4. Pénétrance et expressivité
5. Transmission autosomique récessive
6. Risques génétiques et consanguinité
7. Hérédité récessive liée à l’X
8. Hérédité dominante liée à l’X

📖 1. Notions fondamentales de génétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Locus : Emplacement d’un gène sur un chromosome.
• Allèle : Version d’un gène située à un locus particulier, qui diffère des autres par sa séquence nucléotidique.
• Génotype : Constitution ou composition génétique d’un individu.

★ À maîtriser

📌 Un individu est homozygote à un locus si ses deux allèles sont identiques, et hétérozygote s’ils diffèrent par une mutation.

📌 Le phénotype est l’ensemble des caractères apparents ou non apparents résultant de l’expression du génotype.

Compléments

• Pour un gène autosomique, les chromosomes homologues portent deux locus, l’un d’origine paternelle et l’autre d’origine maternelle, sur les chromosomes 1 à 22.

💡 Astuce mémo

Génotype : constitution ; phénotype : expression observable

📖 2. Transmission autosomique dominante

🔑 Notions clés & Définitions

• Dominance : Caractère qui s’exprime au niveau du phénotype chez un individu hétérozygote.
• Hérédité monogénique : Maladie liée à une mutation d’un seul locus, c’est-à-dire d’un seul gène.

★ À maîtriser

📌 Une maladie congénitale est présente dès la naissance, tandis qu’une maladie génétique est déterminée par le génotype ; une maladie congénitale peut résulter d’une infection lors de l’accouchement ou d’une prise de drogue pendant la grossesse sans être génétique.

• Lorsqu’un parent hétérozygote atteint d’une maladie autosomique dominante a des enfants avec un parent sain, chaque enfant a une probabilité de 1/2 de recevoir l’allèle muté, indépendamment du sexe de l’enfant.

• Dans l’hérédité autosomique dominante, les deux sexes peuvent être atteints, la transmission est verticale et un individu atteint a généralement un parent atteint.

Compléments

• L’achondroplasie est un exemple de maladie autosomique dominante.

💡 Astuce mémo

Verticale : un parent atteint peut transmettre à chaque enfant

📖 3. Mutations de novo et pénétrance

🔑 Notions clés & Définitions

• Mosaïque germinale : Une mosaïque germinale correspond à la coexistence de cellules germinales normales et mutées chez un parent dont les cellules somatiques peuvent être normales ; le risque de récidive augmente avec la proportion de cellules germinales mutées.

★ À maîtriser

📌 Un cas sporadique d’une maladie autosomique dominante peut résulter d’une mutation de novo chez un individu dont les parents sont sains.

Compléments

• Une mutation de novo peut apparaître pendant la gamétogenèse maternelle ou paternelle, sans que l’origine précise puisse être déterminée dans le cas décrit.

📌 Le taux de mutation associé à une maladie autosomique dominante est inversement lié à la fertilité des individus atteints : une fertilité très réduite favorise une origine de novo, tandis qu’un taux très faible est associé à une transmission fréquente des allèles mutés.

• Le cours cite le nanisme thanatophore comme exemple de maladie associée à un taux de mutation de 100 % et à une origine de novo.

• Les mutations de novo sont favorisées par un âge paternel avancé, car la spermatogenèse se poursuit par des multiplications cellulaires tout au long de la vie, contrairement au stock d’ovocytes féminins qui mûrit.

💡 Astuce mémo

Mutation de novo → cas isolé ; mosaïque germinale → risque de récidive

📖 4. Pénétrance et expressivité

🔑 Notions clés & Définitions

• Pénétrance : Rapport entre le nombre d’hétérozygotes présentant des signes de maladie et le nombre total d’hétérozygotes, exprimé en pourcentage.
• Expressivité : Variabilité des manifestations d’un même gène chez différents individus, mesurable par le nombre de tissus atteints ou la sévérité de l’atteinte.

📝 Points essentiels

• Une pénétrance de 70 % signifie que 70 % des individus porteurs de la mutation développent la maladie.

• Dans la maladie de Huntington, la pénétrance indiquée est de 0 % à la naissance, de 50 % vers 35 ans et de 100 % à 80 ans.

• La polydactylie de type IV et l’holoprosencéphalie récidivante dominante sont citées comme maladies autosomiques dominantes à expressivité variable.

💡 Astuce mémo

Pénétrance : combien sont atteints ; expressivité : comment ils le sont

📖 5. Transmission autosomique récessive

🔑 Notions clés & Définitions

• Hérédité autosomique récessive : Dans l’hérédité autosomique récessive, les manifestations cliniques apparaissent chez les individus homozygotes pour le gène muté, tandis que les hétérozygotes sont des porteurs sains.

★ À maîtriser

• Lorsque deux parents hétérozygotes porteurs sains ont un enfant, les probabilités génotypiques sont de 1/4 pour AA, 1/2 pour Aa ou aA et 1/4 pour aa.

📌 Pour deux parents hétérozygotes porteurs sains, le risque d’avoir un enfant atteint d’une maladie autosomique récessive est de 1/4 à chaque grossesse, indépendamment du sexe de l’enfant.

Compléments

• La transmission autosomique récessive est dite horizontale, car des parents sains peuvent avoir un enfant atteint.

• Les exemples cités sont : la mucoviscidose liée au gène CFTR, les thalassémies, la drépanocytose, des syndromes malformatifs, des surdités, des cécités, la phénylcétonurie parmi les maladies métaboliques

💡 Astuce mémo

Hétérozygote sain, homozygote muté malade

📖 6. Risques génétiques et consanguinité

🔑 Notions clés & Définitions

• Consanguinité : Situation d’un couple ayant au moins un ancêtre commun, qui augmente le risque que les deux membres aient hérité d’un même allèle, puis d’avoir un enfant homozygote à ce locus.

★ À maîtriser

📌 Si un couple a déjà eu un enfant atteint d’une maladie autosomique récessive, les deux parents sont hétérozygotes et le risque de récidive pour une grossesse suivante est de 1/4.

• Sachant qu’un sujet n’est pas lui-même malade, le risque d’hétérozygotie pour le frère ou la sœur d’un sujet atteint d’une maladie autosomique récessive est de 2/3.

📐 Formule - La loi de Hardy-Weinberg s’écrit $p+q=1$ et $p^2+2pq+q^2=1$, avec les fréquences génotypiques $f(AA)=p^2$, $f(Aa)=2pq$ et $f(aa)=q^2$.

Compléments

• Dans la notation de Hardy-Weinberg, p est la fréquence de l’allèle A, q celle de l’allèle a et la fréquence des hétérozygotes est 2pq.

• Le cours donne comme exemple un risque de 1/150 pour qu’un frère d’un malade de la mucoviscidose ait un enfant atteint, en combinant les risques d’hétérozygotie des deux parents et le risque de 1/4 pour deux porteurs.

📌 Le risque relatif lié à la consanguinité est d’autant plus grand que la maladie autosomique récessive est rare.

📖 7. Hérédité récessive liée à l’X

★ À maîtriser

• Un homme possède un seul exemplaire des gènes liés au chromosome X et est donc hémizygote pour ces gènes.

• Une maladie liée au chromosome X ne se transmet pas directement du père au fils, car le père transmet son chromosome Y à son fils et son chromosome X à ses filles.

• Dans une maladie récessive liée à l’X, un homme porteur de l’allèle muté est atteint, tandis qu’une femme hétérozygote est généralement conductrice et de phénotype normal.

• Un homme atteint d’une maladie récessive liée à l’X ne la transmet pas à ses fils, mais toutes ses filles reçoivent son chromosome X muté et sont conductrices.

Compléments

• Une femme conductrice obligatoire est une femme dont le statut de conductrice est établi par l’arbre familial, tandis qu’une conductrice potentielle appartient notamment à la lignée maternelle ou à la descendance de sœurs d’enfants atteints et de filles de conductrices.

• Dans les maladies récessives liées à l’X génétiquement létales, le cours indique qu’environ 1/3 des cas sont dus à une mutation de novo et 2/3 à la transmission par des mères conductrices.

• La myopathie de Duchenne est citée comme maladie récessive liée à l’X pouvant être transmise par une mère conductrice ou résulter d’une mutation de novo.

💡 Astuce mémo

Père atteint : filles conductrices, fils non atteints par transmission paternelle

📖 8. Hérédité dominante liée à l’X

★ À maîtriser

📌 Dans l’hérédité dominante liée à l’X, un homme atteint transmet son chromosome X muté à toutes ses filles et son chromosome Y à tous ses fils.

Compléments

• Le syndrome de Rett est décrit comme une affection grave observée chez les filles, généralement sporadique et liée à une mutation dominante hétérozygote de novo sur le chromosome X.

💡 Astuce mémo

Père atteint : filles atteintes, fils non atteints