Fiche de révision : Kératines et maladies cutanées

📋 Plan du Cours

1. Rôle et structure des kératines
2. Assemblage et expression des kératines
3. Anticorps et immunofluorescence indirecte
4. Épidermolyse bulleuse simple
5. Kératinopathies des couches suprabasales
6. Transmission et types de mutations
7. Mutation et sévérité clinique
8. Autres effets des mutations kératiniques

📖 1. Rôle et structure des kératines

★ À maîtriser

• Les cytokératines sont les principales protéines structurales des épithéliums et participent à la formation des filaments intermédiaires du cytosquelette.

📌 Les 28 kératines de type I sont acides et pèsent 40–64 kDa, tandis que les 26 kératines de type II sont neutres-basiques et pèsent 52–70 kDa.

Compléments

• Les kératines sont codées par 54 gènes KRT répartis sur les chromosomes 12 et 17 ; 37 codent des cytokératines et 17 des kératines dures des phanères.

• Chaque kératine comprend une tige centrale avec quatre hélices α, des domaines de liaison flexibles et des extrémités N- et C-terminales variables riches en glycine et en sérine.

💡 Astuce mémo

Des câbles tendus relient les cellules entre elles et ancrent l’épithélium à la lame basale.

📖 2. Assemblage et expression des kératines

★ À maîtriser

• Les kératines s’assemblent en filaments intermédiaires par formation d’un hétérodimère de types I et II, d’un tétramère antiparallèle, de protofilaments puis d’un filament par assemblage latéral de protofibrilles.

• L’expression des kératines dépend du type d’épithélium, du degré de différenciation cellulaire et du contexte physiologique ou pathologique.

• Dans l’épiderme, les kératinocytes basaux prolifèrent puis se différencient en cellules épineuses, granuleuses et enfin en cornéocytes morts de la couche cornée.

Compléments

• Le diamètre des filaments intermédiaires se situe entre celui des filaments d’actine et celui des microtubules.

• La cornification forme une couche protectrice de cornéocytes morts plutôt que de simplement éliminer les cellules mortes.

💡 Astuce mémo

Hétérodimère, tétramère, protofilament, filament intermédiaire.

📖 3. Anticorps et immunofluorescence indirecte

🔑 Notions clés & Définitions

• Anticorps monoclonal : Produit par des lymphocytes B descendants d’une cellule unique et reconnaissant un seul épitope.

• Antisérum : Solution polyclonale obtenue à partir du sérum d’un animal immunisé et contenant des anticorps issus de clones différents.

★ À maîtriser

• En immunofluorescence indirecte, l’anticorps primaire se fixe à l’antigène et un anticorps secondaire fluorescent reconnaît la portion constante du primaire pour révéler le complexe.

Compléments

• La production d’anticorps monoclonaux comprend l’immunisation, la fusion des lymphocytes B avec des cellules de myélome, la sélection des hybridomes en milieu HAT, le clonage par dilution limite, le criblage et la production en masse.

• Dans les coupes d’épiderme, un marquage cytosolique indique des kératines, tandis qu’un marquage des contours cellulaires peut révéler des protéines desmosomales.

💡 Astuce mémo

L’anticorps primaire reconnaît l’antigène ; le secondaire fluorescent révèle le primaire.

📖 4. Épidermolyse bulleuse simple

🔑 Notions clés & Définitions

• Épidermolyse bulleuse simple : Maladie génétique monogénique caractérisée par des bulles cutanées après un stress mécanique, dues à une fragilité de l’épiderme au niveau basal.

★ À maîtriser

• Les mutations de KRT5 ou KRT14 perturbent l’assemblage des filaments intermédiaires, et plus de 100 mutations de ces gènes ont été répertoriées dans l’EBS.

Compléments

• Les épidermolyses bulleuses se distinguent selon leur niveau de clivage :
  • L’EB simple atteint l’épiderme.
  • L’EB jonctionnelle atteint la jonction derme-épiderme.
  • L’EB dystrophique atteint le derme supérieur.

• Les expériences in vitro et sur fibroblastes transfectés montrent qu’une K14 mutée dans son domaine central perturbe l’assemblage des filaments intermédiaires avec K5.

• Les souris exprimant une K14 mutée présentent un phénotype d’EBS sévère avec bulles et décollements basaux déclenchés par un stress mécanique, ainsi qu’une mortalité néonatale.

💡 Astuce mémo

Mutation de KRT5 ou KRT14 → filaments fragiles → rupture basale sous stress mécanique.

📖 5. Kératinopathies des couches suprabasales

★ À maîtriser

📌 Les mutations de KRT1 ou KRT10 provoquent une ichtyose épidermolytique, tandis que les mutations de KRT2 provoquent une ichtyose bulleuse superficielle.

• Les mutations de KRT1 ou KRT10 peuvent entraîner bulles, érythrodermie néonatale, cytolyse suprabasale, amas de tonofilaments et hyperprolifération avec hyperkératose croissante avec l’âge.

Compléments

• Les ichtyoses kératinopathiques sont regroupées dans la classification des troubles génétiques monogéniques de la différenciation épidermique, ou EDDs.

• L’ichtyose bulleuse superficielle liée à KRT2 est généralement plus modérée, atteint surtout les plis cutanés, ne comporte pas d’érythrodermie et présente une cytolyse et des agrégats de tonofilaments limités à la couche granuleuse.

💡 Astuce mémo

K1/K10 touchent plusieurs couches suprabasales ; K2 atteint surtout la couche granuleuse.

📖 6. Transmission et types de mutations

🔑 Notions clés & Définitions

• Transmission autosomique dominante : Maladie liée à un chromosome non sexuel qui peut apparaître lorsqu’un seul allèle est muté.

★ À maîtriser

📌 Dans les maladies kératiniques décrites, le déterminisme autosomique dominant avec mutation hétérozygote est majoritaire, tandis que le déterminisme autosomique récessif avec mutation homozygote est très rare.

• Les mutations des kératines comprennent :
  • La mutation faux-sens, qui substitue un acide aminé.
  • La mutation non-sens, qui introduit un codon stop.
  • La mutation décalante, due à une insertion, une délétion ou un défaut d’épissage qui décale le cadre de lecture.

Compléments

• Les mutations faux-sens représentent environ 90 % des cas de mutations des kératines décrits dans le cours.

📖 7. Mutation et sévérité clinique

★ À maîtriser

• Dans l’EBS, les mutations de KRT5 situées entre les acides aminés 169 et 181 du segment 1A sont associées à la forme sévère de Dowling-Meara, tandis que celles entre 183 et 203 sont associées à Weber-Cockayne.

📌 La gravité d’une maladie liée aux kératines dépend de l’importance fonctionnelle de la région touchée et de l’effet physicochimique de l’acide aminé substitué.

Compléments

• Les formes les plus sévères de Dowling-Meara sont associées aux mutations des peptides d’initiation ou de terminaison des hélices, régions hautement conservées.

• Dans l’EBS, différentes substitutions au résidu 477 de K5 peuvent entraîner des formes de sévérité différente ; remplacer le glutamate par l’aspartate est associé à Weber-Cockayne, tandis que le remplacer par la lysine est associé à Dowling-Meara.

• Dans l’EBS, Weber-Cockayne débute généralement lors des premiers pas et reste localisée aux zones palmo-plantaires, tandis que Dowling-Meara est plus sévère et peut atteindre la peau et les muqueuses dès la naissance.

💡 Astuce mémo

La zone touchée et la nature du nouvel acide aminé distinguent les formes sévères des formes modérées.

📖 8. Autres effets des mutations kératiniques

★ À maîtriser

• Une substitution de Glu478 de K1 par une glutamine ou une lysine est associée à une ichtyose sévère, tandis que son remplacement par l’aspartate est associé à une forme modérée.

• Une mutation non-sens précoce de KRT5 ou KRT14 peut empêcher la production de la protéine mutée et provoquer une haploinsuffisance associée à une maladie autosomique dominante.

• Une mutation décalante du dernier exon de KRT1 peut supprimer le domaine V2 carboxy-terminal, empêcher l’interaction entre K1 et K10 et provoquer une forme sévère associant épidermolyse bulleuse et ichtyose kératinopathique.

Compléments

• Les mutations non-sens de KRT5 peuvent provoquer la maladie de Dowling-Degos, tandis que celles de KRT14 peuvent provoquer la dermopathie réticulaire pigmentée ; ces maladies s’accompagnent d’une hyperpigmentation réticulée des plis.

• Les kératines interviennent également dans :

  • La pigmentation.
  • La migration des kératinocytes.
  • L’hyperprolifération des kératinocytes.
  • La cicatrisation.
  • L’immunomodulation.

💡 Astuce mémo

Absence de kératine → haploinsuffisance et troubles pigmentaires ; perte de V2 → défaut d’assemblage.

📊 Tableaux de synthèse

Kératinopathies épidermiques

Conséquences de mutations