Fiche de révision : Anthelminthiques et nématodicides

📋 Plan du Cours

1. Choix raisonné des antiparasitaires
2. Principaux parasites vétérinaires
3. Classification des nématodicides
4. Lactones macrocycliques : propriétés, spectre, action et sensibilité canine
5. Différences entre avermectines et milbémycines
6. Résistance aux lactones macrocycliques
7. Pharmacocinétique des lactones macrocycliques
8. Tolérance et précautions d’emploi
9. Écotoxicité des lactones macrocycliques
10. Pharmacologie des benzimidazoles et du lévamisole
11. Précautions et toxicité du lévamisole
12. Spectre d’action du lévamisole
13. Tétrahydropyrimidines et récepteurs nicotiniques
14. Monépantel et résistances aux anthelminthiques
15. Rémanence des strongylicides

📖 1. Choix raisonné des antiparasitaires

★ À maîtriser

📌 Le vétérinaire doit éviter d’inciter à une utilisation abusive des médicaments et veiller à un usage prudent et raisonné des antiparasitaires afin de limiter le risque de résistance, conformément à l’article R.242-46 du code de déontologie vétérinaire.

📌 Le traitement antiparasitaire doit être choisi après un diagnostic parasitologique et être administré aussi peu que possible, mais autant que nécessaire.

• Le choix du traitement repose sur plusieurs exigences : connaître les propriétés pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et toxicologiques, choisir une forme galénique adaptée, ajuster le schéma posologique à l’espèce traitée, maîtriser le risque de résidus chez les animaux de production, prendre en compte les résistances, l’écotoxicité et les interactions avec l’Homme

Compléments

• Les antiparasitaires internes comprennent des nématodicides, trématodicides, cestodicides et protisticides, tandis que les antiparasitaires externes comprennent des insecticides et/ou acaricides.

• Les ventes d’antiparasitaires représentaient 40,3 % du chiffre d’affaires en canine, 37,5 % en équine, 31,5 % en médecine rurale et 27,2 % toutes espèces confondues, selon les chiffres AIEMV 2017.

💡 Astuce mémo

Diagnostic → médicament adapté → usage raisonné

📖 2. Principaux parasites vétérinaires

📝 Points essentiels

• Chez les ruminants, les nématodes cités comprennent les strongles digestifs Ostertagia ostertagi et Cooperia, les strongles respiratoires Dictyocaulus viviparus, Strongyloides papillosus et le trichure Trichuris ovis.

• Chez les ovins, les nématodes cités comprennent les strongles digestifs Haemonchus contortus, Teladorsagia circumcincta, Trichostrongylus et Nematodirus, les strongles respiratoires Dictyocaulus filaria, les protostrongles Muellerius capillaris et Protostrongylus rufescens, Strongyloides papillosus et le trichure Trichuris ovis.

• Chez les carnivores domestiques, les nématodes cités comprennent les ascarides Toxocara canis, T. cati et Toxascaris leonina, les ankylostomes Ancylostoma caninum, A. tubaeforme et Uncinaria stenocephala, le trichure Trichuris vulpis, Strongyloides stercoralis, le spirure Spirocerca lupi, les filaires Dirofilaria immitis et D. repens, ainsi que les strongles respiratoires et circulatoires Angiostrongylus vasorum et Aelurostrongylus abstrusus.

• Chez les équidés, les nématodes cités comprennent les grands strongles Strongylus, les petits strongles ou cyathostomes, Trichostrongylus, les ascarides Parascaris, Strongyloides westeri, les oxyures et les spirures Habronema.

• Les parasites internes cités comprennent aussi des trématodes (Fasciola hepatica, Dicrocoelium lanceolatum et Calicophoron daubneyi), des cestodes (Moniezia, Dipylidium caninum, plusieurs Taenia, Echinococcus granulosus et E. multilocularis, Anoplocephala perfoliata et A. magna) et des protozoaires, notamment Eimeria, Neospora, Cryptosporidium, Babesia, Giardia, Isospora, Toxoplasma, Leishmania, Theileria et Sarcocystis.

📖 3. Classification des nématodicides

★ À maîtriser

• Les familles de nématodicides stricts sont :
  • imidazothiazoles (lévamisole)
  • tétrahydropyrimidines (pyrantel, oxantel)
  • depsipeptides (émodepside)
  • amino-acétonitriles (monépantel)
  • pipérazine (ascaris exclusivement)
  • mélarsomine (macrofilaricide exclusivement)

📌 Les benzimidazoles ont des actions nématodicide, cestodicide, trématodicide et protisticide; les molécules citées sont le fenbendazole, le mébendazole, l’oxfendazole, l’oxibendazole, le fébantel, le flubendazole, le nétobimin et l’albendazole, avec des usages variables selon les espèces.

• Les lactones macrocycliques sont nématodicides, insecticides et acaricides; elles comprennent les avermectines (ivermectine, doramectine, éprinomectine, sélamectine) et les milbémycines (moxidectine, milbémycine).

• Les benzimidazoles ont une action nématodicide, cestodicide, trématodicide et protisticide.

• Les lactones macrocycliques associent des actions nématodicide, insecticide et acaricide ; elles comprennent les avermectines (ivermectine, doramectine, éprinomectine, sélamectine) et les milbémycines (moxidectine, milbémycine).

Compléments

• Le nitroscanate, un diphényloxyde, est à la fois nématodicide et cestodicide.

• Les halogénophénols (closantel, nitroxinil) sont nématodicides et trématodicides, avec une action insecticide indiquée entre parenthèses dans la classification.

• Le nitroscanate, un diphényloxyde, est nématodicide et cestodicide.

💡 Astuce mémo

Nématodicides stricts : une cible ; familles à actions multiples : plusieurs parasites

📖 4. Lactones macrocycliques : propriétés, spectre, action et sensibilité canine

★ À maîtriser

• Les lactones macrocycliques sont adulticides et larvicides, notamment contre les larves L4 d’Ostertagia et les strongles digestifs et pulmonaires.

• Les lactones macrocycliques activent irréversiblement les canaux chlore contrôlés par le glutamate et ceux contrôlés par le GABA, ce qui provoque une paralysie flasque des muscles pharyngiens et locomoteurs.

Compléments

• Les lactones macrocycliques sont aussi appelées endectocides ou macrolides antiparasitaires et représentent plus de 50 % du marché des antiparasitaires.

• Les lactones macrocycliques sont de grosses molécules hétérosidiques très lipophiles et persistantes dans les tissus; la moxidectine est plus lipophile que les avermectines.

• Les lactones macrocycliques sont neutres, sensibles à l’oxydation en raison de leurs nombreuses doubles liaisons et sensibles à l’hydrolyse liée à leur fonction lactone; elles doivent être conservées à l’abri de la lumière.

• Les avermectines et les milbémycines se distinguent par l’absence de chaîne disaccharide en C13 chez les milbémycines.

• Les lactones macrocycliques agissent contre les larves de Dirofilaria avec un effet rémanent d’un mois, utilisé à titre préventif.

• Parmi les lactones macrocycliques, seule la sélamectine est indiquée comme agissant contre les puces; elle est peu nématodicide, avec une activité citée contre les ascarides, les ankylostomes et les microfilaires.

• Les lactones macrocycliques agissent contre les poux piqueurs par voie injectable ou topique, mais contre les poux broyeurs uniquement par voie topique.

• Les lactones macrocycliques agissent contre les gales et la démodécie; les avermectines sont plus actives que les milbémycines contre les gales, et l’efficacité dépend de la forme galénique.

• Les races canines citées comme fréquemment porteuses de mutations des transporteurs ABCB1 sont le Colley, le Berger Australien, le Berger Australien miniature, l’English Shepherd, le Shetland, le Sheepdog, le Berger Blanc Suisse, le Longhaired Whippet, le McNab, l’Old English Sheepdog, le Silken Windhound, le Wäller et le Border Collie.

• La répartition indiquée des génotypes canins est d’environ 50 % de chiens +/−, 25 % de chiens −/− et 25 % de chiens +/+.

• Le test de dépistage des mutations ABCB1 coûte environ 100 €.

💡 Astuce mémo

Activation des canaux chlore → paralysie flasque

📖 5. Différences entre avermectines et milbémycines

📝 Points essentiels

📌 Chez C. elegans, les avermectines et les milbémycines se fixent sur des sites différents des canaux Glu-Cl, ce qui pourrait entraîner des résistances différentes ; aucune publication in vivo n’est signalée en France. - ARDELLI, Bernadette F., STITT, Laurel E., TOMPKINS, Jeffrey B., A comparison of the effects of ivermectin and moxidectin on the nematode Caenorhabditis elegans, 2009

📌 Chez les souris ABCB1 (-/-), l’affinité pour les canaux GABA-Cl est supérieure pour les avermectines à celle des milbémycines, ce qui est associé à une neurotoxicité plus importante des avermectines. - Ménez, C., Sutra, J.-F., Prichard, R., & Lespine, A., Relative neurotoxicity of ivermectin and moxidectin in Mdr1ab (-/-) mice and effects on mammalian GABA(A) channel activity, 2012

• La puissance des lactones macrocycliques varie selon les parasites et les molécules considérées ; l’éprinomectine est habituellement la moins puissante et constitue un marqueur précoce du développement des résistances. - NJUE, Annete I., HAYASHI, Jon, KINNE, Lyle, FENG, Xiao-Peng et PRICHARD, Mutations in the extracellular domains of glutamate-gated chloride channel alpha3 and beta subunits from ivermectin-resistant Cooperia oncophora affect agonist, 2004

💡 Astuce mémo

Même cible Glu-Cl, sites de fixation différents

📖 6. Résistance aux lactones macrocycliques

🔑 Notions clés & Définitions

• Résistance antiparasitaire : L’aptitude d’un parasite à résister à l’action d’un antiparasitaire habituellement efficace.

📝 Points essentiels

• Les mécanismes de résistance aux lactones macrocycliques comprennent des mutations de la cible sur les canaux Glu-Cl ou GABA-Cl et la surexpression des transporteurs ABC du parasite, associée à une sous-exposition au médicament.

• Chez Caenorhabditis elegans, une sous-exposition expérimentale peut sélectionner rapidement des souches résistantes via les transporteurs ABC, avec un risque de résistances croisées. - JAMES, CE, DAVEY, MW, Increased expression of ABC transport proteins is associated with ivermectin resistance in the model nematode Carnorhabditis elegans, 2009

📌 L’affinité des milbémycines pour les transporteurs ABC est bien inférieure à celle des avermectines, ce qui explique que la sensibilité aux milbémycines soit souvent conservée chez les vers résistants, bien que l’inverse soit parfois observé. - LESPINE, Anne, MARTIN, Solenne, DUPUY, Jacques, ROULET, Alain, PINEAU, Thierry, Interaction of macrocyclic lactones with P-glycoprotein: structure-affinity relationship, 2007

📖 7. Pharmacocinétique des lactones macrocycliques

★ À maîtriser

• La biodisponibilité de l’ivermectine pour-on chez les ruminants est faible, à 23 %, et une biodisponibilité faible s’accompagne d’une variabilité interindividuelle plus importante. - Hellriegel, E. T., T. D. Bjornsson, et W. W. Hauck, Interpatient Variability in Bioavailability Is Related to the Extent of Absorption: Implications for Bioavailability and Bioequivalence Studies, 1996

• Les lactones macrocycliques ont une distribution très large, qui contribue à l’intérêt de l’AUC, et persistent notamment dans le foie et les tissus adipeux, où elles constituent un réservoir.

Compléments

• Les lactones macrocycliques sont disponibles par voie orale, injectable, pour-on et spot-on ; chez le cheval, elles sont disponibles exclusivement par voie orale, car l’injection est très douloureuse.

• Chez les bovins, la biodisponibilité orale de la doramectine est de 35 % et celle de l’ivermectine par voie sous-cutanée de 98 % ; la résorption sous-cutanée est plus complète mais plus lente que la résorption orale.

• Chez les carnivores, l’absorption orale de la milbémycine est très bonne, avec une biodisponibilité de 80 %.

• Dans une simulation Monte Carlo de 5 000 tirages fondée sur les données de Laffont et al. (2003), l’AUC moyenne était de 429 ng.j/mL chez les non-lécheurs et de 620 ng.j/mL chez les lécheurs.

• Des échanges d’endectocides entre bovins au pâturage ont été étudiés après administration pour-on de doramectine, d’ivermectine et de moxidectine, ce qui pose la question de la gestion des résidus et de l’efficacité des traitements ciblés ou sélectifs. - Bousquet-Mélou, A., Mercadier, S., Alvinerie, M., & Toutain, P.-L., Endectocide exchanges between grazing cattle after pour-on administration of doramectin, ivermectin and moxidectin, 2004

📌 Chez les bovins, la rémanence intrinsèque suit l’ordre moxidectine, puis doramectine, puis ivermectine et éprinomectine ; les lactones macrocycliques protègent le système nerveux central par les pompes à efflux et traversent peu le placenta.

• Les lactones macrocycliques sont faiblement métabolisées et sont éliminées dans les fèces sous forme active, notamment par cycle entérohépatique et sécrétion active via les P-GP intestinales.

📌 L’élimination lactée des lactones macrocycliques est importante et prolongée, sauf pour l’éprinomectine, dont le temps d’attente dans le lait est nul.

📖 8. Tolérance et précautions d’emploi

★ À maîtriser

• Les lactones macrocycliques ont un index thérapeutique élevé et peuvent être utilisées pendant la gestation.

• Chez les chiens de races à risque déficientes en P-GP, l’ivermectine appelle une vigilance particulière en raison du risque neurotoxique.

• Les milbémycines ont une affinité pour la P-GP très inférieure à celle des avermectines.

• Les milbémycines sont globalement moins insecticides et acaricides, mais plus nématodicides, que les avermectines.

Compléments

• Les signes possibles chez les bovins comprennent :

  • l’ataxie
  • la léthargie
  • une mydriase
  • un coma
  • une hypothermie
  • des tremblements

• Les signes possibles chez les carnivores comprennent :

  • des trémulations musculaires
  • un opisthotonos
  • une hypersalivation
  • une mydriase
  • un nystagmus
  • des troubles cardiorespiratoires

• Les interactions médicamenteuses liées à la P-GP concernent notamment l’émodepside, le spinosad, l’érythromycine, la prednisolone, la ciclosporine, le lopéramide et les imidazolés.

📌 Pour lutter contre le varron, éradiqué en France, le traitement doit être administré juste après la période de ponte et avant que les larves n’atteignent des localisations délicates comme le canal rachidien ou la muqueuse œsophagienne.

• Les milbémycines présentent moins de risques neurotoxiques chez les animaux de génotype P-GP muté -/- que les avermectines.

• Lorsque la résistance parasitaire implique les transporteurs ABC, la sensibilité des strongles gastro-intestinaux aux milbémycines est souvent maintenue.

💡 Astuce mémo

Avermectines : affinité P-GP élevée ; milbémycines : affinité faible

📖 9. Écotoxicité des lactones macrocycliques

🔑 Notions clés & Définitions

• Substances PBT : Substances persistantes, bioaccumulables et toxiques, dont la réglementation vise à favoriser le retrait progressif et le remplacement des médicaments qui en contiennent par des alternatives moins dangereuses pour l’environnement.

★ À maîtriser

• L’élimination des lactones macrocycliques sous forme active contribue à leur écotoxicité, notamment pour les insectes non cibles exposés aux bouses et aux crottins.

• L’ordre de toxicité des molécules citées pour les organismes aquatiques est DRM > IVM-EPM >>> MXD.

• La moxidectine est la seule molécule citée comme classée PBT.

Compléments

• Les lactones macrocycliques persistent très longtemps en milieu anaérobie, notamment dans les bouses et les crottins.

💡 Astuce mémo

Élimination active → exposition des insectes non cibles

📖 10. Pharmacologie des benzimidazoles et du lévamisole

★ À maîtriser

• Les benzimidazoles se fixent sur la β-tubuline et bloquent sa polymérisation, perturbant ainsi les fonctions cellulaires liées au cytosquelette.

• Les benzimidazoles sont disponibles exclusivement par voie orale et leur absorption est faible.

• Chez les ruminants, les benzimidazoles disposent d’une AMM pour une seule administration, tandis que les traitements sont répétés à 12–24 heures d’intervalle chez les autres espèces, y compris l’humain.

📌 Chez les ruminants, l’albendazole et le nétobimin sont contre-indiqués pendant le premier tiers de gestation, tandis que l’oxfendazole et le fébantel font l’objet d’une mise en garde contre le surdosage.

• Le lévamisole est un agoniste cholinergique nicotinique, et son efficacité dépend davantage de la concentration atteinte que du temps de contact avec le parasite.

• La résistance au lévamisole implique une modification des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine.

📌 La résistance au lévamisole présente des résistances croisées avec le pyrantel et le morantel, mais pas avec le monépantel.

• Le lévamisole a un indice thérapeutique faible : à quatre fois la dose thérapeutique, il peut provoquer des effets parasympathomimétiques muscariniques et nicotiniques chez l’hôte, voire la mort.

Compléments

• La dissociation des benzimidazoles de la tubuline parasitaire est beaucoup plus faible que leur dissociation de la tubuline des mammifères, ce qui contribue à une marge thérapeutique assez large.

• Les benzimidazoles ont une action ovicide en inhibant la maturation embryonnaire par leur action sur les microtubules.

• Les benzimidazoles inhibent également la fumarate réductase mitochondriale, une enzyme spécifique des helminthes.

• Chez les ruminants, le rumen exerce un effet réservoir et la fermeture de la gouttière œsophagienne influence fortement l’absorption des benzimidazoles.

• Chez les carnivores, l’administration des benzimidazoles avec le repas augmente leur absorption.

• Les benzimidazoles ont une distribution large, notamment pulmonaire, traversent le placenta et participent aux cycles gastro-entérique et entéro-hépatique.

• Les chaînes aliphatiques des benzimidazoles (NTB, ABZ) sont éliminées surtout dans l’urine et un peu dans la bile, tandis que les chaînes aromatiques (FBZ, OFZ, FBT) sont éliminées surtout dans la bile et un peu dans l’urine.

• Le nétobimin est utilisé exclusivement chez les ruminants, et sa commercialisation doit s’arrêter en 2025.

📖 11. Précautions et toxicité du lévamisole

★ À maîtriser

📌 Le lévamisole ne doit pas être utilisé chez le cheval ni chez les animaux producteurs de lait.

• Chez l’homme, les résidus de lévamisole peuvent provoquer une agranulocytose, disparition aiguë et sélective de la lignée des granulocytes, même à petite dose.

Compléments

• L’atropine ou le glycopyrrolate sont les antidotes du lévamisole.

📌 En raison de sa tolérance locale médiocre liée à sa préparation acide, le lévamisole doit être évité par voie intraveineuse.

• Des limites maximales de résidus ont été déterminées pour le lévamisole dans les abats, mais pas dans le lait, ce qui explique l’interdiction d’usage chez les animaux producteurs de lait.

📖 12. Spectre d’action du lévamisole

📝 Points essentiels

• Le lévamisole est strictement adulticide contre les strongles gastro-intestinaux et n’agit pas sur les L4 d’Ostertagia.

• L’action du lévamisole n’est pas rémanente, sauf avec les formes à libération prolongée, telles que ChronominticND, qui assurent 90 jours d’efficacité.

📖 13. Tétrahydropyrimidines et récepteurs nicotiniques

★ À maîtriser

• Les tétrahydropyrimidines comprennent le pyrantel et l’oxantel, deux agonistes cholinergiques nicotiniques à action cholinomimétique.

📌 Le pyrantel et le lévamisole se fixent sur le même sous-type L du récepteur nicotinique, ce qui entraîne de nombreuses résistances croisées entre ces molécules.

• Le pyrantel n’est pas actif contre les trichures.

Compléments

• L’oxantel est un dérivé du pyrantel développé spécifiquement contre les trichures, dont les récepteurs cholinergiques dominants diffèrent de ceux des autres nématodes intestinaux.

💡 Astuce mémo

Pyrantel contre les trichures, oxantel pour les trichures

📖 14. Monépantel et résistances aux anthelminthiques

★ À maîtriser

• Le monépantel agit sur la sous-unité MPTL-1 du récepteur nicotinique à l’acétylcholine, spécifique des nématodes, et peut ainsi être efficace contre des nématodes résistants aux autres classes thérapeutiques.

• Le monépantel a une activité adulticide et larvicide, y compris sur les stades inhibés.

Compléments

• Après administration orale, le monépantel est métabolisé en forme sulfone active puis éliminé par voie fécale.

• La distribution du monépantel vers les poumons n’est pas satisfaisante, de sorte qu’il n’agit pas contre les strongles pulmonaires.

• Plusieurs cas de résistance au monépantel ont été confirmés en Europe, notamment en Hollande et en Grande-Bretagne.

💡 Astuce mémo

Cible nicotinique spécifique des nématodes → activité sur des nématodes résistants aux autres classes

📖 15. Rémanence des strongylicides

★ À maîtriser

📌 Les benzimidazoles et le lévamisole ont une action non rémanente, tandis que les lactones macrocycliques ont une action rémanente.

• Les médicaments à très longue rémanence comprennent : les bolus à libération continue de lévamisole ou de benzimidazole, les bolus à libération séquentielle de benzimidazole, les injectables à longue action

Compléments

• Les injectables à longue action mentionnés assurent une rémanence de quatre mois.

💡 Astuce mémo

Benzimidazoles et lévamisole sans rémanence ; lactones macrocycliques rémanentes