Fiche de révision : Déficits immunitaires combinés et humoraux

📋 Plan du Cours

1. Déficits immunitaires secondaires
2. Déficits immunitaires héréditaires
3. Mécanismes physiopathologiques des déficits
4. Classification des déficits immunitaires
5. Déficits immunitaires combinés sévères
6. Mécanismes des DICS et syndrome d’Omenn
7. Mécanismes des déficits immunitaires
8. Syndrome de DiGeorge
9. Syndrome de Wiskott-Aldrich
10. Ataxie-télangiectasie
11. Déficits immunitaires humoraux
12. Déficits du complément
13. Déficits de la phagocytose
14. Autres déficits de l’immunité innée
15. Manifestations générales des déficits immunitaires

📖 1. Déficits immunitaires secondaires

★ À maîtriser

📌 Les déficits immunitaires primaires sont héréditaires ou congénitaux et résultent d’anomalies génétiques, tandis que les déficits secondaires sont acquis et liés à une maladie, un traitement ou un facteur environnemental.

📌 Les causes secondaires doivent être recherchées systématiquement avant de conclure à un déficit immunitaire primaire.

• Les principales causes citées sont :
  • le VIH
  • les traitements iatrogènes : corticoïdes, immunosuppresseurs, chimiothérapie, radiothérapie et transplantation
  • les hémopathies lymphoïdes B matures : LLC et myélome
  • le syndrome de Good associé au thymome

Compléments

• Le VIH entraîne une diminution progressive des lymphocytes T CD4+, et le risque d’infections opportunistes et de complications tumorales est proportionnel à leur taux.

• Le syndrome de Good associé au thymome atteint l’immunité cellulaire et est souvent associé à une hypogammaglobulinémie et à une lymphopénie B profonde, avec une apparition vers 50 ans.

• Une anamnèse détaillée et des examens ciblés, notamment des sérologies, une numération lymphocytaire et un bilan immunologique, permettent de distinguer un déficit secondaire d’un déficit primaire.

📖 2. Déficits immunitaires héréditaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Déficit immunitaire héréditaire : Un déficit immunitaire héréditaire est dû à un défaut primaire, congénital ou héréditaire, d’un gène impliqué dans la réponse immunitaire, qui peut altérer le développement et/ou la fonction des cellules.

★ À maîtriser

• Les formes et modes de transmission possibles comprennent : une transmission autosomique dominante, une transmission autosomique récessive, une transmission récessive liée à l’X, des formes sporadiques, une pénétrance ou une expression clinique variable, une hérédité multigénique

• Les déficits immunitaires héréditaires peuvent entraîner une susceptibilité accrue à certains agents infectieux, des manifestations auto-immunes et/ou des lymphoproliférations, souvent à un âge inapproprié.

Compléments

• Le séquençage et les techniques de biologie moléculaire ont permis d’identifier environ 500 déficits immunitaires génétiques.

• L’âge de révélation d’un déficit immunitaire héréditaire dépend de sa gravité intrinsèque, d’une rencontre parfois tardive avec le pathogène ou d’un retard diagnostique.

• Le choix du compartiment immunitaire à investiguer en priorité s’appuie sur la nature, la localisation et l’âge d’apparition des infections, l’absence de réponse sérologique post-vaccinale et la présence ou l’absence d’organes lymphoïdes périphériques comme les amygdales.

• L’identification du gène impliqué aide à comprendre les bases moléculaires du processus immunitaire, à établir le diagnostic, à orienter la consultation génétique et à envisager une thérapie génique ou des traitements ciblés.

📖 3. Mécanismes physiopathologiques des déficits

★ À maîtriser

📌 Les anomalies du développement empêchent la formation ou la maturation de populations immunitaires et produisent un déficit quantitatif, tandis que les anomalies fonctionnelles altèrent l’activation, la migration ou la signalisation de cellules présentes, souvent en nombre normal, et produisent un déficit qualitatif.

• Un blocage précoce au niveau du progéniteur lymphoïde commun entraîne un déficit immunitaire combiné sévère.

• Les anomalies fonctionnelles rendent la réponse immunitaire inefficace ou mal contrôlée et favorisent les infections chroniques ou atypiques, les maladies auto-immunes et les états hyper-inflammatoires.

Compléments

• Les blocages du développement immunitaire se situent souvent dans les organes lymphoïdes primaires, comme la moelle osseuse ou le thymus.

• Un blocage du développement des lymphocytes B conduit à une agammaglobulinémie, tandis qu’un blocage du développement des lymphocytes T conduit à des déficits immunitaires combinés.

• Un défaut de développement des polynucléaires neutrophiles provoque une neutropénie congénitale sévère.

• Les anomalies du développement peuvent provoquer une vulnérabilité majeure à des infections graves, récurrentes ou opportunistes, généralement précoces dans la vie.

• Un défaut fonctionnel des lymphocytes B peut être responsable d’un déficit immunitaire commun variable.

• Une altération fonctionnelle des lymphocytes T peut conduire à un syndrome de Wiskott-Aldrich.

• Un défaut fonctionnel de destruction des pathogènes touchant les polynucléaires neutrophiles et les macrophages provoque une granulomatose septique chronique.

💡 Astuce mémo

Développement : cellules absentes ; fonction : cellules présentes mais altérées.

📖 4. Classification des déficits immunitaires

★ À maîtriser

📌 Les déficits de l’immunité innée touchent notamment la phagocytose, le complément et les voies de signalisation, tandis que les déficits de l’immunité adaptative concernent les réponses cellulaires des lymphocytes T ou humorales des lymphocytes B.

• Un déficit immunitaire héréditaire touchant initialement l’immunité innée peut se traduire par un déficit de l’immunité adaptative, et inversement, car les composants du système immunitaire ne sont pas isolés.

• Les défauts de RAG1/RAG2 empêchent le réarrangement des gènes des récepteurs antigéniques et bloquent le développement des lymphocytes T et B.

• Un blocage de la maturation des lymphocytes B dû à BTK est responsable d’une agammaglobulinémie récessive liée à l’X.

Compléments

• Les anomalies des voies TLR-IRAK4, MYD88 et NEMO sont associées à des infections bactériennes récurrentes et invasives avec peu de signes inflammatoires.

• Un défaut de la voie de signalisation TLR-3 prédispose aux encéphalites à herpès simplex virus de type 1 (HSV1).

• Un défaut de JAK3 perturbe la signalisation cytokinique et affecte notamment le développement des lymphocytes T et des cellules NK.

• Un défaut de TAP1/TAP2 perturbe la présentation antigénique par le CMH I et est associé à une diminution des lymphocytes T CD8+.

💡 Astuce mémo

Inné : premières lignes de défense ; adaptatif : réponses spécifiques.

📖 5. Déficits immunitaires combinés sévères

🔑 Notions clés & Définitions

• DICS : Groupe de maladies rares et sévères caractérisées par une déficience profonde des lymphocytes T, souvent accompagnée d’une atteinte variable des lymphocytes B et NK.

★ À maîtriser

• Les DICS se manifestent tôt dans la vie par des infections sévères, une absence de réponses sérologiques et une lymphopénie profonde, notamment des lymphocytes T CD3+ sous 300/μL, avec diminution variable des lymphocytes B et NK.

• 🔄 Le dépistage néonatal se déroule ainsi : recherche des TREC, si leur nombre est faible, réalisation d’une NFS, réalisation d’un phénotypage lymphocytaire

• Les DICS autosomiques récessifs peuvent être dus à des mutations de RAG1/RAG2, d’ADA ou de JAK3, tandis que la forme récessive liée à l’X peut résulter d’une mutation d’IL2RG, qui code la chaîne γ commune des récepteurs aux interleukines.

Compléments

• L’incidence des DICS est d’environ 1/75 000 à 1/100 000.

• Les DICS s’accompagnent de faibles taux sériques d’IgG, d’IgA et d’IgM, ainsi que de sérologies post-infectieuses ou post-vaccinales négatives.

• La prise en charge comprend : la confirmation moléculaire pour le conseil génétique et l’enquête familiale, l’isolement contre les agents opportunistes, une prophylaxie anti-infectieuse, une substitution par immunoglobulines

📖 6. Mécanismes des DICS et syndrome d’Omenn

★ À maîtriser

• Les DICS liés à une mutation d’IL2RG ou de JAK3 présentent le phénotype T−B+NK−, tandis qu’une mutation d’IL7RA donne le phénotype T−B+NK+.

• Un défaut de réarrangement VDJ dû à des mutations de RAG1, RAG2, Artemis, DNA ligase IV, DNAPKc ou Cernunos donne un phénotype T−B−NK+.

• Le syndrome d’Omenn est un variant de DICS dû à des mutations hypomorphes de gènes de recombinaison comme RAG1/RAG2, ou d’autres gènes impliqués dans l’éducation lymphocytaire, et associe immunodéficience profonde, inflammation et auto-réactivité.

Compléments

• Une mutation de la chaîne γ commune perturbe les voies des interleukines IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21 ; IL-2 soutient la prolifération lymphocytaire, IL-7 le développement des lymphocytes T et IL-15 le développement et le maintien des cellules NK.

• Un excès d’apoptose des thymocytes et des lymphocytes peut être causé par un déficit complet en ADA ou une dysgénésie réticulaire, donnant un phénotype T−B−NK−, ou par un déficit en PNP, donnant classiquement un phénotype T−B+NK+.

• Les manifestations et anomalies lymphocytaires comprennent : une érythrodermie diffuse, une éosinophilie marquée, une hyper-IgE avec diminution des IgG, IgA et IgM, des adénopathies, une hépatosplénomégalie, peu ou pas de lymphocytes B circulants, une hyperlymphocytose T dominée par des LT CD45RO+ à répertoire TCR restreint

• Le pronostic du syndrome d’Omenn dépend de la rapidité du diagnostic et du traitement curatif par greffe de cellules souches hématopoïétiques, dont la prise en charge est compliquée par l’inflammation auto-immune associée.

📖 7. Mécanismes des déficits immunitaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Déficits immunitaires combinés : Maladies génétiques qui perturbent le développement ou le fonctionnement des lymphocytes T, avec une lymphopénie T moins profonde que dans les DICS, parfois absente, et des fonctions prolifératives T altérées.
• Déficit en AIRE : Le déficit en AIRE perturbe l’homéostasie globale du système immunitaire et cause le syndrome APECED, également appelé syndrome APS-1.

★ À maîtriser

• Les déficits immunitaires combinés se révèlent plus tardivement que les DICS et entraînent des infections récurrentes et sévères bactériennes, virales, fongiques ou opportunistes, à tropisme respiratoire et digestif, parfois accompagnées de manifestations auto-immunes.

📌 Le déficit en CMH-II est transmis sur le mode autosomique récessif et se caractérise par l’absence de lymphocytes T CD4+ avec des nombres de LT CD8+ et de lymphocytes B normaux.

📌 Dans le déficit en CMH-II, l’absence de HLA-DR oriente vers CIITA, RFX5 ou RFXAP, tandis qu’une expression normale de HLA-DR avec absence de réponses immunitaires spécifiques oriente vers MAGT1, LCK ou UNC119.

• Le déficit en CMH-I se traduit principalement par une baisse des lymphocytes T CD8+ et est lié à des mutations de TAP1, TAP2 ou de la tapasin.

Compléments

• Les déficits immunitaires combinés peuvent résulter d’un défaut de présentation antigénique par les molécules HLA de classe I ou II, lié notamment à des anomalies de TAP1, TAP2, tapasin ou CIITA.

• Dans le déficit en CMH-II, les lymphocytes B expriment fortement les IgM et les IgD, tandis que les immunoglobulines sériques sont normales ou diminuées.

💡 Astuce mémo

CMH-II touche surtout les CD4+, CMH-I les CD8+

📖 8. Syndrome de DiGeorge

★ À maîtriser

• La microdélétion 22q11 entraîne une anomalie de TBX1, un développement thymique déficient et une maturation altérée des lymphocytes T dans le syndrome de DiGeorge.

📌 Les formes complètes du syndrome de DiGeorge comportent une absence de thymus et de différenciation T avec des tissus lymphoïdes T vides, tandis que les formes partielles entraînent une immunodépression transitoire ou incomplète.

Compléments

• Le syndrome de DiGeorge est souvent associé à une agénésie parathyroïdienne et à des malformations vasculaires cardiaques.

• À 1 an, les formes partielles du syndrome de DiGeorge présentent 6–30 % de cellules T circulantes, contre 60–70 % normalement.

💡 Astuce mémo

Microdélétion 22q11 → développement thymique déficient → défaut de maturation T

📖 9. Syndrome de Wiskott-Aldrich

★ À maîtriser

📌 Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une maladie génétique liée au chromosome X touchant les garçons et associant eczéma, thrombopénie et infections répétées.

• Dans le syndrome de Wiskott-Aldrich, une mutation du gène WAS altère une protéine impliquée dans la polymérisation de l’actine, ce qui perturbe l’organisation du cytosquelette et la formation de la synapse immunologique.

Compléments

• Le syndrome de Wiskott-Aldrich entraîne un déficit fonctionnel des lymphocytes T associé à une lymphopénie T CD8+.

• Dans le syndrome de Wiskott-Aldrich, la réponse des lymphocytes T aux mitogènes est anormale et la réponse T cytotoxique est altérée.

• Dans le syndrome de Wiskott-Aldrich, les réponses des lymphocytes B sont défectueuses contre les antigènes polysaccharidiques et lors des réponses dépendantes de l’aide des lymphocytes T.

💡 Astuce mémo

ETI : eczéma, thrombopénie, infections

📖 10. Ataxie-télangiectasie

★ À maîtriser

• L’ataxie-télangiectasie est due à une mutation d’ATM, dont la protéine intervient dans la réponse aux lésions de l’ADN et leur réparation.

• L’ataxie-télangiectasie associe une ataxie cérébelleuse progressive débutant à l’âge de l’acquisition de la marche et des télangiectasies oculo-cutanées.

Compléments

• Un déficit immunitaire progressif d’intensité variable est présent dans environ 50 % des cas d’ataxie-télangiectasie.

• Le déficit immunitaire de l’ataxie-télangiectasie associe une lymphopénie T à une diminution des IgG et des IgA, tandis que les IgM restent normales ou augmentent.

• Le défaut de réparation de l’ADN dans l’ataxie-télangiectasie entraîne une sensibilité accrue aux radiations ionisantes et une prédisposition aux tumeurs.

💡 Astuce mémo

Défaut de réparation de l’ADN → radiosensibilité et prédisposition tumorale

📖 11. Déficits immunitaires humoraux

🔑 Notions clés & Définitions

• Agammaglobulinémie : L’agammaglobulinémie se caractérise par l’absence de développement des lymphocytes B matures et l’absence d’immunoglobulines circulantes, provoquant des infections bactériennes récurrentes dès la petite enfance.
• Syndrome hyper-IgM : Le syndrome hyper-IgM associe une diminution des IgG et des IgA à des taux d’IgM élevés ou normaux et à l’absence d’anticorps spécifiques, en raison d’un défaut de commutation isotypique.

★ À maîtriser

• La forme la plus fréquente d’agammaglobulinémie est liée à l’X, concerne environ 1 personne sur 250 000, est due à une mutation de BTK, touche les garçons et se transmet par des mères porteuses asymptomatiques.

• La cause majeure à retenir des syndromes hyper-IgM est un défaut de coopération entre les lymphocytes T via CD40L et les lymphocytes B via CD40, même si d’autres mutations concernent notamment NEMO, AID ou UNG.

• Le déficit immunitaire commun variable a une incidence estimée à 1/25 000 et se manifeste souvent par une hypogammaglobulinémie, notamment en IgG, avec parfois un déficit en IgA et/ou IgM et une mauvaise réponse aux vaccins à polysaccharides.

Compléments

📌 Le traitement de base de l’agammaglobulinémie liée à l’X est une substitution systématique par immunoglobulines polyvalentes à vie.

• Les quatre autres formes d’agammaglobulinémie sont autosomiques récessives et impliquent des anomalies de la chaîne lourde μ ou de la pseudo-chaîne légère λ5, des co-récepteurs Igα (CD79a) ou Igβ (CD79b), ou de la protéine adaptatrice BLNK intervenant dans la fonction de BTK.

• Le déficit immunitaire commun variable peut s’accompagner de manifestations auto-immunes, granulomateuses ou lymphoprolifératives, parfois d’un déficit des lymphocytes T, et de mutations rares de TACI, ICOS ou CD19.

• Le déficit en IgA a une incidence estimée à 1/600, prédispose principalement aux infections ORL et peut être associé à un déficit en IgG1, en IgG2, avec ou sans atteinte des IgG4.

📖 12. Déficits du complément

★ À maîtriser

• Les déficits en C2, C3, C4, facteur H ou facteur I, généralement autosomiques récessifs, favorisent les infections par germes encapsulés.

• Les déficits des composants terminaux C5b-C9, qui forment le complexe d’attaque membranaire (CAM), entraînent une sensibilité marquée aux infections à Neisseria.

• Le CH50 explore la voie classique du complément, comprenant C1qrs, C2, C4, C3 et la formation du CAM.

Compléments

• Les déficits en C2 ou C4 peuvent s’associer à un lupus, tandis que les déficits en C3 ou facteur H peuvent s’associer à des néphropathies.

• Le déficit en properdine, lié à l’X, accroît le risque d’infection à Neisseria meningitidis chez le garçon.

• L’AP50 explore la voie alterne du complément et le dosage quantitatif porte notamment sur les protéines C3 et C4.

💡 Astuce mémo

CH50 : voie classique ; AP50 : voie alterne.

📖 13. Déficits de la phagocytose

🔑 Notions clés & Définitions

• Granulomatose chronique : Un déficit de la NADPH oxydase qui empêche le burst oxydatif.

★ À maîtriser

📌 Les déficits quantitatifs de la phagocytose comprennent les neutropénies, tandis que les déficits qualitatifs touchent la chimiotaxie, l’adhésion, la phagocytose ou la destruction intraphagosomale.

• Les neutropénies congénitales sévères par insuffisance médullaire peuvent entraîner une agranulocytose profonde, avec moins de 200/μL de neutrophiles, et des infections précoces et sévères.

• Les défauts d’adhésion leucocytaire, notamment liés à des mutations de CD18/ITGB2, provoquent un retard de séparation du cordon ombilical, des infections cutanées sans pus et une neutrophilie périphérique marquée avec défaut d’infiltration tissulaire.

Compléments

• Les anomalies phagocytaires concernent les polynucléaires neutrophiles, les monocytes et les macrophages.

• Les déficits de la phagocytose provoquent des infections tissulaires récidivantes, souvent dues à des germes pyogènes, et parfois des infections fongiques comme l’aspergillose.

• Le traitement des neutropénies congénitales sévères repose sur le G-CSF sous-cutané et sur des antibiotiques et antifongiques lors des épisodes infectieux.

• Les neutropénies congénitales sévères exposent à une évolution vers une myélodysplasie ou une leucémie aiguë myéloblastique, surveillée par myélogramme et caryotype médullaire.

• La granulomatose chronique rend susceptible aux bactéries et champignons catalase-positifs, notamment Staphylococcus, Serratia et Aspergillus.

• La granulomatose chronique se diagnostique par le test DHR en flux, peut être liée à l’X ou autosomique récessive et s’accompagne fréquemment de granulomes et de complications inflammatoires.

💡 Astuce mémo

Quantité : neutropénie ; qualité : cellules présentes mais fonction altérée.

📖 14. Autres déficits de l’immunité innée

★ À maîtriser

• Les déficits de l’axe IL-12/IFN-γ entraînent une susceptibilité mendélienne aux mycobactéries, des infections mycobactériennes sévères et des réactions disséminées au BCG.

• Les déficits en IRAK-4 ou MyD88, autosomiques récessifs, altèrent la signalisation des récepteurs TLR, IL-1R et IL-18R et entraînent une sensibilité aux infections pyogènes chez le jeune enfant.

Compléments

• Certaines formes de susceptibilité mendélienne aux mycobactéries peuvent bénéficier d’un traitement par IFN-γ.

• Les patients présentant un déficit en IRAK-4 ou MyD88 peuvent avoir peu de signes inflammatoires classiques, et l’incidence des infections diminue souvent avec l’âge lorsque l’immunité acquise se développe.

💡 Astuce mémo

Défaut IL-12/IFN-γ → susceptibilité mycobactérienne ; défaut TLR/IL-1R → infections pyogènes.

📖 15. Manifestations générales des déficits immunitaires

★ À maîtriser

• Le diagnostic des déficits innés associe un phénotype clinique évocateur à des tests fonctionnels ou moléculaires confirmant le défaut, puis à une recherche génique ciblée.

Compléments

• Des infections mycobactériennes après BCG ou des infections pyogènes sévères sans fièvre marquée orientent vers des défauts moléculaires précis et justifient des tests fonctionnels ciblés puis une recherche génique.

• Les déficits immunitaires peuvent être acquis ou génétiques et toucher l’immunité adaptative ou innée.

• Les déficits immunitaires se manifestent principalement par des infections répétées, sévères ou inhabituelles, et peuvent aussi s’accompagner de manifestations auto-immunes ou inflammatoires.

• Après la recherche d’une cause secondaire, l’exploration immunologique et moléculaire permet d’identifier le mécanisme du déficit immunitaire et d’orienter le traitement.

• Un diagnostic précoce est essentiel dans les déficits immunitaires combinés sévères afin de prévenir les complications et d’améliorer le pronostic.

📊 Tableaux de synthèse

Anomalies du développement et fonctionnelles