Fiche de révision : Fondements de toxicologie

📋 Plan du Cours

1. Définition et origines de la toxicologie
2. Repères historiques de la toxicologie
3. Objectifs et concepts toxicologiques
4. Intoxications et notions de dose
5. Interactions entre substances toxiques
6. Facteurs individuels et environnementaux
7. Exposition et relation dose-réponse
8. Absorption des substances toxiques
9. Distribution et stockage des toxiques
10. Biotransformation et métabolisme
11. Élimination et demi-vie toxique
12. Mécanismes de toxicodynamique

📖 1. Définition et origines de la toxicologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicología : Estudio de los venenos y sus propiedades químicas, su identificación y el tratamiento de las enfermedades que provocan.

★ À maîtriser

📌 En sentido amplio, un tóxico es un agente químico o físico que perturba los equilibrios vitales, mientras que veneno se reserva clásicamente para ese agente usado intencionadamente o para una sustancia de alta toxicidad.

Compléments

• Las sustancias tóxicas pueden proceder de :
  • origen biológico
  • procesos químicos
  • elementos químicos naturales
  • productos químicos

📖 2. Repères historiques de la toxicologie

★ À maîtriser

• El papiro de Ebers es la cita escrita más antigua sobre medicamentos y venenos, e incluye referencias al plomo, al antimonio y al acónito.

• Paracelso (1493-1541) introdujo el concepto cuantitativo de dosis relacionado con la respuesta y formuló la máxima «La dosis hace al veneno» (dosis sola facet venenum).

Compléments

• En la prehistoria, la experiencia permitió reconocer sustancias minerales, animales y vegetales perjudiciales; probablemente se manejaron primero tóxicos vegetales.

• Se han encontrado frutos de Papaver somniferum en objetos de la Edad de Bronce, y las investigaciones arqueológicas indican que se impregnaban puntas y flechas con sustancias tóxicas durante el Paleolítico.

• El papiro de Hearst trata mordeduras de animales venenosos y el papiro de Saggarah menciona las propiedades tóxicas de la almendra amarga.

• Los Libros de los Vedas, en particular el Ayurveda, fechado en 1500 a. C., anotan venenos y recomiendan terapéuticas con antídotos.

• En la época griega se utilizaba principalmente la cicuta como medio de ejecución, y Teofrasto Ereso (371-287 a. C.) describió plantas de su época, algunas de ellas venenosas.

• A Nicandro de Colofón, del siglo II a. C., se atribuyen Theriaca, sobre el tratamiento de intoxicaciones, y Alexefármica, sobre las propiedades tóxicas de varias sustancias.

• Dioscórides agrupó los venenos según su origen en De Universa Medica.

• En Roma se usaron venenos con fines políticos, especialmente acónito, beleño y arsénico; Locusta actuó como envenenadora y la Lex Cornelia Maestration fue una medida legislativa relacionada con los venenos.

• Maimónides expuso en Venenos y sus Antídotos (1198) recomendaciones para evitar intoxicaciones y tratarlas, integrando medicina y farmacia.

• Mateo José Buenaventura Orfila (1787-1853), impulsor de la toxicología forense, describió la absorción y acumulación de venenos en órganos y sus propiedades y tratamientos.

• El Real Decreto de 11 de julio de 1886 creó laboratorios de Medicina Legal dependientes del Ministerio de Justicia, transformados en el Instituto Nacional de Toxicología en 1935.

💡 Astuce mémo

Des venenos antiguos a la relación dosis-respuesta y a los laboratorios modernos.

📖 3. Objectifs et concepts toxicologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicidad : Capacidad de una sustancia para producir efectos perjudiciales en un organismo, relacionada con la dosis, los parámetros toxicocinéticos y los parámetros individuales del sistema biológico.
• Tóxico : Cualquier agente químico o físico que, actuando en pequeña cantidad, puede producir un efecto adverso para la salud.
• Riesgo : Probabilidad de que la exposición a una sustancia tóxica produzca efectos adversos, según sus propiedades y las circunstancias y el grado de exposición.
• Peligro : Propiedad intrínseca de una sustancia que puede ocasionar un efecto adverso.
• Toxina : Sustancia producida por un organismo vivo mediante procesos biológicos, como las micotoxinas y las fitotoxinas.
• Xenobiótico : Sustancia ajena a un organismo vivo que interacciona con él y no forma parte de sus componentes naturales.

★ À maîtriser

• La toxicología busca predecir los efectos tóxicos para prevenir daños evitando la exposición o estableciendo niveles de seguridad, y el toxicólogo identifica riesgos y establece límites de seguridad.

Compléments

• La toxicología moderna estudia :
  • carcinogenicidad
  • mutagenicidad
  • neurotoxicidad
  • teratogenicidad
  • inmunotoxicidad
  • genotoxicidad
  • toxicidad reproductiva
  • toxicidad selectiva

💡 Astuce mémo

Peligro: propiedad de la sustancia; riesgo: probabilidad de daño en una exposición.

📖 4. Intoxications et notions de dose

🔑 Notions clés & Définitions

• Intoxicación : Conjunto de trastornos causados por la presencia de un tóxico en el organismo y proceso patológico con signos y síntomas clínicos.
• Intoxicación aguda : Cuadro que aparece tras una exposición única o varias exposiciones dentro de un periodo de 24 h.
• Dosis : Cantidad de una sustancia administrada o absorbida en relación con el peso o volumen corporal, ordinariamente durante 24 h y expresada en mg/kg.
• DE50 : La dosis efectiva media (DE50) es la concentración de una sustancia en el medio que, bajo condiciones definidas, se espera que produzca un efecto determinado en el 50 % de una población experimental.
• DL50 : La dosis letal media (DL50) es la cantidad de una sustancia que, bajo condiciones definidas, se espera que cause la muerte del 50 % de una población experimental.
• Intoxicación subcrónica : Cuadro clínico causado por exposición repetida durante menos del 10 % de la vida media de la especie considerada.
• Intoxicación crónica : La intoxicación crónica se debe a absorciones repetidas que pueden acumular tóxico o sumar efectos lesivos hasta producir un estado patológico, a veces tras una fase latente.
• Intoxicación retardada : Forma aguda cuyos síntomas aparecen varios días o semanas después de la absorción.
• Dosificación : Expresión de la dosis que recibe un individuo en función del tiempo.

📝 Points essentiels

📌 La intoxicación se clasifica por el grado de afectación en leve, moderada o severa, y por su evolución temporal en aguda, subcrónica o crónica, entre otras formas.

📖 5. Interactions entre substances toxiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Tolerancia : Disminución de los efectos de una sustancia química tras una exposición previa a esa sustancia o a otra estructuralmente relacionada.

★ À maîtriser

• El efecto aditivo de dos o más tóxicos es igual a la suma de sus efectos individuales.

• El efecto sinérgico de dos o más tóxicos es mayor que la suma de sus efectos individuales.

• En el antagonismo, dos o más sustancias interfieren entre sí y el efecto combinado es menor que la suma de sus efectos individuales.

Compléments

• La exposición combinada a sustancias químicas puede producir efectos distintos de los que ocasionaría la exposición independiente a cada sustancia.

• Las interacciones entre tóxicos pueden ser fisicoquímicas, farmacocinéticas o farmacodinámicas: pueden impedir la absorción mediante neutralización o precipitación, modificar concentraciones tisulares o alterar la afinidad o sensibilidad de receptores.

• El antagonismo puede ser químico, toxicocinético, competitivo o fisiológico; el químico incluye la quelación de iones de arsénico por dimercaprol (BAL), y el competitivo permite desplazar al tóxico de sus receptores.

💡 Astuce mémo

Aditivo suma; sinérgico supera la suma; antagónico queda por debajo.

📖 6. Facteurs individuels et environnementaux

🔑 Notions clés & Définitions

• Idiosincrasia : Susceptibilidad individual mayor o diferente frente a determinadas sustancias, presente desde el primer contacto y generalmente relacionada con causas genéticas enzimáticas o con la sensibilidad de los receptores.

★ À maîtriser

• Los factores individuales incluyen :
  • especie
  • raza
  • sexo
  • edad
  • características propias del individuo
  • estado de salud

Compléments

• La DL50 del fluoroacetato sódico es de 0,05 mg/kg en marmotas y superior a 500 mg/kg en sapos.

• El cerdo tolera dosis elevadas de arsénico y compuestos organoclorados porque se almacenan en su panículo adiposo, mientras que el gato es sensible a la permetrina, que puede causar ataxia, convulsiones, dificultad respiratoria, coma y muerte.

• En los collies se han observado casos graves de intolerancia a la ivermectina.

• Las hormonas sexuales pueden modificar el metabolismo de los tóxicos, pues los estrógenos estimulan enzimas que pueden reducir el riesgo si facilitan la eliminación o aumentarlo si producen metabolitos más tóxicos.

• La estricnina intravenosa es tóxica en ratas de ambos sexos, mientras que por vía oral o cutánea es más tóxica en hembras por la detoxificación más rápida de los machos.

• En niños, el vaciamiento gástrico lento, la mayor permeabilidad intestinal y la menor filtración glomerular alteran la absorción oral y reducen la eliminación de xenobióticos.

• En ancianos, el aumento del pH gástrico, la menor motilidad intestinal y la reducción del flujo renal, la filtración glomerular y la secreción tubular disminuyen la eliminación de tóxicos.

• El favismo es una anemia hemolítica tras ingerir habas, asociada a deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y de glutatión.

• La desnutrición puede aumentar la biodisponibilidad y el efecto de un fármaco al disminuir su unión a proteínas transportadoras, y la inflamación o infección puede aumentar la permeabilidad de las barreras biológicas.

• La insuficiencia hepática reduce la capacidad metabólica y, junto con deficiencias renales, prolonga la permanencia del tóxico; también elevan el riesgo las deficiencias o lesiones.

• Los factores ambientales incluyen :

  • condiciones climáticas y meteorológicas
  • actividad lumínica
  • temperatura
  • presión atmosférica

• Las lluvias pueden aumentar la disponibilidad de algunos tóxicos vegetales, y el frío intenso puede liberar sustancias tóxicas contenidas en vacuolas al formarse cristales de hielo celulares.

• La luz puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad, modificar la concentración de tóxicos vegetales como los nitratos y alterar la vasodilatación superficial y el volumen circulante.

• Al aumentar la presión atmosférica aumenta el paso de gases tóxicos a la sangre y puede intensificarse la reacción de los tóxicos con sus receptores.

📖 7. Exposition et relation dose-réponse

🔑 Notions clés & Définitions

• Relación dosis-respuesta : Relación entre el nivel de exposición a un tóxico y la magnitud de la reacción biológica.
• Umbral : Dosis por debajo de la cual no se observa efecto; se supera cuando la capacidad de detoxificación o reparación del organismo resulta insuficiente y por encima aparecen los primeros síntomas.

★ À maîtriser

📌 La exposición aguda dura menos de 24 horas y normalmente consiste en una sola toma, aunque puede incluir varias exposiciones a sustancias débilmente tóxicas dentro de ese periodo.

📌 La exposición subcrónica consiste en dosis repetidas durante menos del 10 % de la vida de la especie estudiada, mientras que la crónica supera el 10 %.

• La variabilidad biológica hace que algunos individuos respondan a dosis menores por ser sensibles y otros necesiten dosis mayores por ser resistentes; una curva de distribución normal presenta una dosis media a la que responde el mayor número de individuos.

Compléments

📌 La exposición subaguda consiste en dosis repetidas durante un periodo de hasta 3 semanas.

• La toxicología utiliza la relación dosis-respuesta para valorar si un producto químico ofrece un margen de seguridad adecuado, mientras que la farmacología la utiliza para calcular dosis terapéuticas óptimas.

• Al representar la dosis en escala logarítmica, la curva dosis-respuesta adquiere forma sigmoidea y su primer punto de inflexión corresponde a la dosis umbral.

• Las curvas dosis-respuesta permiten estimar la DL50, la CL50, las dosis efectivas y tóxicas, el NOAEL y el LOAEL; la CL50 es la concentración en aire o agua que causa la muerte del 50 % de la población expuesta, y el LOAEL es la dosis más baja que produce efectos adversos.

📖 8. Absorption des substances toxiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicocinética : Estudio de la relación entre la concentración tisular de un tóxico y el tiempo, que incluye absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y eliminación.
• Absorción : Paso de una sustancia desde el exterior a los fluidos biológicos a través de barreras hasta alcanzar la circulación sistémica.

★ À maîtriser

• La piel es una barrera importante y su mecanismo principal de absorción es la difusión pasiva, favorecida por la liposolubilidad; compuestos muy liposolubles como los organofosforados pueden atravesarla.

• La absorción gastrointestinal, mayoritariamente por difusión pasiva, depende del pH del tracto y del tóxico y de la superficie de contacto; el efecto de primer paso dirige sustancias por la circulación portal al hígado para su biotransformación, aunque la absorción en boca o recto puede evitarlo.

Compléments

• La absorción depende de las propiedades físicas y químicas del tóxico, como el peso molecular y la liposolubilidad, de la vía de exposición y de la especie animal.

• Las membranas biológicas tienen permeabilidad selectiva, por lo que solo determinadas sustancias pueden atravesarlas.

• Las propiedades relevantes para la absorción incluyen :

  • tamaño y forma
  • liposolubilidad o hidrofobicidad
  • similitud estructural con moléculas endógenas
  • carga o polaridad
  • grado de ionización

• La vía intravenosa permite que un tóxico alcance la circulación sin atravesar barreras, mientras que la vía oral es frecuente en las toxicosis clínicas, la dérmica se asocia especialmente a sobredosis de insecticidas y la inhalatoria a gases como el monóxido de carbono y a insecticidas.

• Pulmones y branquias son vías de absorción importantes por su amplia superficie de contacto, excelente riego y barrera aire-alvéolo fina; las partículas pequeñas atraviesan con más facilidad y el asbesto puede ser fagocitado y producir tumores.

• La vía parenteral permite un acceso rápido a la circulación general y a los órganos diana sin atravesar previamente barreras defensivas.

📖 9. Distribution et stockage des toxiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribución : Desplazamiento de un tóxico absorbido por el organismo hacia los tejidos, dependiente de sus propiedades y de su afinidad por los tejidos.

📝 Points essentiels

• La concentración plasmática está directamente relacionada con la concentración del tóxico en su sitio de acción.

• En la sangre, los tóxicos pueden unirse a la albúmina y otras proteínas plasmáticas; la transferrina transporta hierro, la ceruloplasmina cobre y las lipoproteínas pueden transportar sustancias muy liposolubles como el DDT.

• El hígado y el riñón pueden almacenar sustancias químicas, y la grasa actúa como reservorio de compuestos lipofílicos, incluidos organoclorados, cuya acumulación reduce temporalmente su disponibilidad.

• La movilización rápida de grasa puede elevar la concentración sanguínea de tóxicos almacenados y su concentración en el tejido diana, provocando toxicidad fulminante.

• El tejido óseo almacena compuestos inorgánicos como plomo y flúor, que pueden liberarse mediante intercambio iónico o actividad osteoclástica.

📖 10. Biotransformation et métabolisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Biotransformación : Conjunto de transformaciones de un tóxico en el organismo que tiende a producir un compuesto hidrosoluble, poco tóxico y fácilmente eliminable.

★ À maîtriser

• La biodegradación de tóxicos comprende una fase I de oxidación, reducción o hidrólisis, que puede incorporar grupos OH, NH2, COOH o SH, seguida de una fase II de conjugación.

Compléments

• La biotransformación procura reducir la actividad fisiológica de compuestos extraños y facilitar su excreción; la detoxificación disminuye la toxicidad de un compuesto.

• Los conjugantes endógenos incluyen :

  • ácido glucurónico
  • aminoácidos como la glicina
  • sulfatos
  • acetatos
  • grupos metilo

• El hígado es el principal órgano de biotransformación, aunque esta también puede producirse en el riñón, la mucosa intestinal y el plasma.

• Los factores que pueden alterar el metabolismo incluyen : edad, enfermedad hepática, nutrición, temperatura corporal, vía de administración, sustancias endógenas y unión a proteínas plasmáticas, almacenamiento tisular, interacciones farmacológicas, diferencias entre especies y diferencias genéticas

• La bioactivación ocurre cuando el producto del metabolismo es más tóxico que el compuesto original; el acetaminofeno puede convertirse en un intermediario muy reactivo que causa daño hepático.

💡 Astuce mémo

Fase I modifica; fase II conjuga para facilitar la eliminación.

📖 11. Élimination et demi-vie toxique

🔑 Notions clés & Définitions

• Vida media : Tiempo necesario para que la concentración plasmática de un tóxico se reduzca a la mitad.

★ À maîtriser

• La eliminación renal es la vía más común y muchos tóxicos deben transformarse en compuestos hidrosolubles para ser eliminados.

Compléments

• Otras vías de eliminación incluyen :

  • heces mediante la bilis
  • aire espirado por los pulmones
  • saliva
  • sudor
  • leche

• La recirculación enterohepática y la saturación de enzimas metabólicas pueden prolongar la vida media de un tóxico.

• 🔄 La recirculación enterohepática sigue este ciclo : el tóxico pasa de la circulación sistémica al hígado, el hígado lo excreta por la bilis hacia el intestino delgado, el tóxico se reabsorbe, el tóxico vuelve a la circulación sistémica

• En perros, el naproxeno sufre recirculación enterohepática y tiene una vida media de 74 horas, mientras que en humanos no se produce esa recirculación.

📖 12. Mécanismes de toxicodynamique

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicodinámica : Estudio de la interacción entre un xenobiótico y un receptor celular que desencadena mecanismos de acción responsables de efectos tóxicos o fisiológicos no deseados.

★ À maîtriser

📌 Los mecanismos tóxicos pueden alterar la estructura celular y destruir o lesionar la célula, su membrana u orgánulos, o alterar su función mediante cambios de permeabilidad, actividad enzimática o reproducción celular.

📌 La acción local ocurre normalmente en el punto de contacto entre el sistema biológico y el agente químico, mientras que la acción sistémica requiere absorción y distribución hasta el lugar del daño.

Compléments

• Un agente corrosivo ácido puede producir daño local en el punto de contacto, mientras que las sales de hierro dañan la mucosa gastrointestinal y, tras su absorción, pueden causar daño sistémico más generalizado.

💡 Astuce mémo

La acción local daña en el contacto; la sistémica exige absorción y distribución.