Fiche de révision : Immunité adaptative et mémoire

📋 Plan du Cours

1. Rôle du système immunitaire
2. Barrières précoces de l’organisme
3. Activation du système du complément
4. Cellules phagocytaires et granulocytes
5. Reconnaissance par les récepteurs innés
6. Engagement des PRR et réponse immunitaire
7. Reconnaissance spécifique des antigènes
8. Activation des lymphocytes T
9. Activation et différenciation des lymphocytes B
10. Mémoire de la réponse adaptative
11. Vaccination et évolution du phénotype immunitaire

📖 1. Rôle du système immunitaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Système immunitaire : Ensemble des acteurs tissulaires, cellulaires et moléculaires qui concourent à la protection de l’organisme.
• Immunité innée : Protection naturelle, immédiate, active en quelques heures et acquise dès la naissance.
• Prévalence : Nombre total de cas d’une maladie dans une population pendant une période donnée, sans distinguer les cas nouveaux des cas anciens.

📝 Points essentiels

• La prévalence des maladies auto-immunes a augmenté entre 1970 et 2017, selon F. W. Miller et al. (2023). - Current Opinion in Immunology

• Les maladies auto-immunes peuvent affecter la vision, selon K. Glover et al. (2021). - Frontiers

• Le règne animal représente 0,4 % de la biomasse terrestre globale, tandis que les microorganismes en représentent 15 %.

📖 2. Barrières précoces de l’organisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Jonction cellulaire : Système protéique assurant l’adhésion et la communication entre les membranes de deux cellules d’un tissu.

★ À maîtriser

• Les barrières physiques et mécaniques comprennent :

  • la cornée et les autres tissus épithéliaux
  • les paupières et leurs mouvements
  • les cils

• Dans l’épithélium cornéen, les jonctions serrées sont plutôt superficielles et imperméabilisantes, les desmosomes et jonctions adhérentes sont plutôt basaux et assurent la cohésion mécanique, et les jonctions gap basales permettent le passage de petites molécules.

• Les ions Ca2+ sont nécessaires à la stabilité des cadhérines ; leur chélation par l’EGTA déstabilise les jonctions d’ancrage, puis les jonctions serrées, ce qui permet à des bactéries de traverser l’épithélium cornéen.

• Le lysozyme hydrolyse les liaisons entre les sucres N-acétylglucosamine et N-acétylmuramique du peptidoglycane, et les bactéries à Gram négatif y sont moins sensibles car leur LPS le masque.

• Le microbiote oculaire protège contre les infections en favorisant la production de molécules antimicrobiennes, notamment la calprotectine (complexe S100A8/S100A9), et en entrant en compétition avec les pathogènes pour l’espace et les ressources nutritives.

Compléments

• Les jonctions serrées sont associées à ZO-1 et à l’occludine, les desmosomes et jonctions adhérentes aux cadhérines et aux bêta-caténines, et les jonctions gap aux connexines, notamment Cx43.

• Les cellules cornéennes expriment et sécrètent des défensines à la surface de la cornée, dans le mucus oculaire.

• Les commensaux peuvent sécréter des peptides antimicrobiens et des toxines contre les pathogènes, et stimuler les défenses immunitaires afin qu’elles produisent d’autres peptides antimicrobiens.

💡 Astuce mémo

Physique, chimique, puis microbienne : trois lignes de défense.

📖 3. Activation du système du complément

🔑 Notions clés & Définitions

• Zymogène : Protéine enzymatique inactive qui devient active par clivage protéolytique.

★ À maîtriser

• Le système du complément comprend une trentaine de protéines sécrétées par le foie, qui peuvent être solubles ou membranaires.

• Lors du clivage des protéines du complément, le fragment b est généralement le plus gros et membranaire, tandis que le fragment a est plus petit et soluble, sauf pour C2 où C2a est membranaire et C2b soluble.

• La cascade d’activation du complément amplifie le signal, car chaque enzyme peut en activer des dizaines d’autres.

Compléments

• Les protéines du complément sont principalement notées C1 à C9 ; le système comprend également les MBL, la ficolline et les facteurs B et D.

• Après clivage, les fragments du complément peuvent s’associer pour former des enzymes actives, par exemple C4b2a.

• Dans la DMLA, les drusen s’accumulent entre l’épithélium pigmentaire et la membrane de Bruch et sont associés à un infiltrat inflammatoire chronique à bas bruit.

• Avec le temps, la confluence des drusen et la persistance de l’inflammation altèrent les échanges entre l’épithélium pigmentaire et la choroïde, puis peuvent conduire à la mort des photorécepteurs et des cellules épithéliales pigmentaires sous-jacentes ou à une néovascularisation maculaire avec accumulation de fluides intra- ou sous-rétiniens.

• Des facteurs inhibiteurs et des protéines activées du complément s’accumulent dans les drusen des patients atteints de DMLA ; la régulation du complément, présente à l’état sain, est perdue avec l’âge.

💡 Astuce mémo

Clivage des zymogènes → enzymes actives → amplification du signal.

📖 4. Cellules phagocytaires et granulocytes

🔑 Notions clés & Définitions

• Phagocytose : Capacité d’une cellule à internaliser un corps étranger et à le détruire.
• Macrophage : Cellule résidente mononucléée des tissus capable de phagocyter des colloïdes, des débris cellulaires et des particules étrangères.
• Cellule dendritique : Cellule résidente mononucléée qui patrouille dans les tissus et possède de longs prolongements cytoplasmiques appelés dendrites.
• Mastocyte : Granulocyte non circulant présent dans les tissus.

• Nétose : Mécanisme par lequel les neutrophiles libèrent leur ADN et des protéines pour former un piège contre les pathogènes, parfois au prix de leur mort.

★ À maîtriser

• Les neutrophiles sont des cellules polymorphonucléées circulantes capables de phagocytose et de dégranulation.

• Les monocytes sont des cellules circulantes mononucléées qui peuvent se différencier en macrophages.

Compléments

• La numération de formule sanguine (NFS) est déterminée par des automates qui comptent rapidement et précisément les différents types cellulaires du sang.

📖 5. Reconnaissance par les récepteurs innés

🔑 Notions clés & Définitions

• PRR : Récepteur de l’immunité innée qui reconnaît des motifs moléculaires partagés par différentes agressions et peut déclencher rapidement une réponse immunitaire.
• MCP : Motif moléculaire reconnu par les PRR qui signale une atteinte à l’intégrité de l’organisme et qui est présent ou similaire dans différentes agressions.
• DAMP : Motif moléculaire conservé associé à une perte d’homéostasie cellulaire, comme l’ATP ou l’ADN extracellulaires, qui signale la présence d’une molécule à un endroit inhabituel.
• PAMP : MCP associé à un pathogène, comme le LPS, la flagelline ou la tige-boucle des ARN simple brin.

★ À maîtriser

• Un PRR associe un domaine de liaison au motif moléculaire conservé à un domaine de signalisation, parfois par l’intermédiaire d’un domaine transmembranaire, ce qui accélère la réponse en réunissant perception et signalisation sur une même protéine.

• 🔄 L’activation de l’inflammasome suit cette séquence :

  1. Des PRR s’associent en plateforme.
  2. Des caspases s’y clivent mutuellement.
  3. Les caspases activent des protéines comme l’IL-1β, l’IL-18 et la gasdermine.
  4. Les gasdermines forment des pores membranaires et libèrent les cytokines.
  5. Les pores entraînent la mort cellulaire par pyroptose.

📌 Les cytokines sont des protéines solubles qui communiquent entre cellules et régulent ou stimulent la réponse immunitaire, tandis que les chimiokines guident les cellules immunitaires par chimiotaxie vers le site de l’agression ou entre des sites anatomiques.

• L’engagement des PRR active des voies de signalisation redondantes ; selon la molécule effectrice associée, notamment MyD88 ou TRIF, des voies distinctes sont mobilisées, dont NF-κB, qui favorise l’expression de cytokines inflammatoires, et les IRF, qui stimulent l’expression des interférons de type 1.

Compléments

• Chez la drosophile, une mutation inhibant la voie Toll est associée à une susceptibilité accrue aux infections par le champignon A. fumigatus.

• Chez la souris, les mutations de TLR2 ou de MyD88 aggravent l’endophtalmite à S. aureus et augmentent la charge bactérienne dans l’œil, ce qui montre que ces protéines sont nécessaires à l’élimination du pathogène et à la limitation de l’infection.

• TLR2 est un récepteur membranaire des pathogènes observé notamment sur les macrophages.

• Les cinq grandes familles de PRR sont :

  • TLR, récepteurs membranaires à domaine riche en leucine, transmembranaire et domaine TIR
  • RLR, protéines cytosoliques reconnaissant notamment l’ARN
  • NLR, protéines cytosoliques à domaine riche en leucine et domaine Nod
  • CDS, capteurs cytosoliques d’ADN
  • CLR, protéines membranaires ou sécrétées liant les sucres

• La détection d’un pathogène implique l’activation combinatoire de plusieurs PRR, ce qui amplifie et rend robuste le signal tout en limitant l’échappement du pathogène.

• Les interférons de type 1 sécrétés par une cellule infectée sont perçus par les cellules avoisinantes et y induisent un état antiviral, qui rend plus difficile l’infection de ces cellules après la lyse de la cellule infectée.

💡 Astuce mémo

DAMP détecté → inflammasome activé → pyroptose

📖 6. Engagement des PRR et réponse immunitaire

★ À maîtriser

• La thymectomie est l’ablation chirurgicale du thymus, et la perte du thymus compromet la production de nouveaux lymphocytes T sans éliminer les lymphocytes T déjà présents.

• Le thymus participe à la génération des lymphocytes T et constitue un organe lymphoïde primaire. - J.F. Miller et al., The Lancet, 1961

📌 La rate est un organe lymphoïde secondaire dont la pulpe blanche est une zone de prolifération des lymphocytes, tandis que la pulpe rouge dégrade les érythrocytes.

• 🔄 La circulation lymphatique suit ces étapes :
  1. Les vaisseaux lymphatiques collectent les éléments sortis des vaisseaux sanguins.
  2. Ces éléments forment la lymphe.
  3. La lymphe s’accumule dans les ganglions lymphatiques.
  4. La lymphe rejoint la circulation sanguine.

Compléments

• Après infection par la souche atténuée d’influenza UV-PR8, les ganglions pulmonaires augmentent en taille et en masse, ce qui suggère une prolifération cellulaire et leur rôle d’organes lymphoïdes secondaires. - M.C. Woodruff et al., LYMPHATIC RESEARCH AND BIOLOGY, 2013

• Un ganglion lymphatique contient beaucoup de matrice extracellulaire et de lymphocytes, et s’organise en cortex, zone intermédiaire et médulla, associées à des réponses particulières humorales ou cellulaires.

• Des foyers de division lymphocytaire associés à la glande lacrymale et aux conduits drainant les larmes constituent le tissu lymphoïde associé aux larmes (TALT), observation généralisable aux muqueuses sous le nom de MALT. - Y. Oya et al., Frontiers Immunology, 2021

• Des lymphocytes T CD8+ sont présents dans les muqueuses oculaires sept jours après une infection par HCV, et des cellules de morphologie similaire sont observées dans la cornée humaine par microscopie confocale in vivo fonctionnelle. - L. E. Downie et al., PNAS, 2022

• Les cellules immunitaires présentes dans le sang sont appelées globules blancs ou leucocytes, dont les lymphocytes constituent une partie.

📖 7. Reconnaissance spécifique des antigènes

🔑 Notions clés & Définitions

• Paratope : La surface de l’anticorps qui interagit avec l’antigène au moyen du fragment Fab, qui correspond à sa partie variable.
• Épitope : La partie précise de la structure de l’antigène reconnue par l’anticorps.

★ À maîtriser

• L’interaction entre anticorps et antigène est spécifique grâce à leur complémentarité de forme et de charge, qui permet notamment des liaisons hydrogène et hydrophobes.

• La variabilité des anticorps se concentre dans trois régions des fragments variables, qui constituent les sites d’interaction avec les antigènes et sont appelées régions déterminant la complémentarité (CDR).

• La recombinaison V(D)J a lieu dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B et dans le thymus pour les lymphocytes T, casse l’ADN et associe un segment variable à un segment jonctionnel, avec un segment de diversité supplémentaire pour la chaîne lourde des immunoglobulines et les chaînes β et δ du TCR, produisant une diversité clonale des lymphocytes B et T.

Compléments

📌 Le BCR est un anticorps complet membranaire, tandis que le TCR est un récepteur membranaire dont la structure ressemble à celle d’un fragment Fab.

• La formation des anticorps implique trois gènes : deux pour les chaînes légères et un pour les chaînes lourdes, chacun formé de segments codant différentes parties des anticorps.

💡 Astuce mémo

Le paratope est porté par l’anticorps ; l’épitope est porté par l’antigène.

📖 8. Activation des lymphocytes T

🔑 Notions clés & Définitions

• Restriction au CMH : La restriction au CMH signifie que les lymphocytes T ne reconnaissent les antigènes que lorsqu’ils sont présentés par un CMH provenant du même hôte que celui dans lequel ils ont maturé dans le thymus.

★ À maîtriser

📌 Lors de l’activation, le TCR reconnaît le CMH, ce qui assure la restriction au CMH, et le peptide, ce qui sélectionne les clones de lymphocytes T spécifiques de l’antigène.

• Les lymphocytes T CD8 reconnaissent les antigènes présentés par le CMH I, tandis que les lymphocytes T CD4 reconnaissent ceux présentés par le CMH II.

• Le signal CD28 est nécessaire à l’activation des lymphocytes T, même lorsque le signal du TCR est court-circuité par le PMA ou bloqué par un anti-CD3.

• L’activation complète repose sur trois signaux :

  • Signal d’activation : TCR-CMH.
  • Signal de survie : CD28 et ses ligands.
  • Signal de différenciation : cytokines et leurs récepteurs.

Compléments

• Dans la cornée, des interactions entre cellules dendritiques et lymphocytes T augmentent avec l’infection et dépendent du CMH II. - L. E. Downie et al., PNAS, 2022

• Les cytokines produites par la cellule présentatrice d’antigène dépendent des PRR engagés pendant la phagocytose et orientent la différenciation des lymphocytes T ainsi que la réponse immunitaire.

• Les lymphocytes T différenciés exercent des fonctions effectrices différentes et renforcent l’immunité innée en l’orientant vers une réponse donnée ; les Th1 favorisent la phagocytose et la réponse antivirale.

💡 Astuce mémo

TCR-CMH, CD28, cytokines : activation, survie, différenciation.

📖 9. Activation et différenciation des lymphocytes B

★ À maîtriser

• Les lymphocytes B sont d’abord activés par l’interaction entre leur BCR et l’antigène ; des macrophages du sinus sous-capsulaire revêtus d’antigènes augmentent la probabilité de cette interaction. - F.D. Batista et al., Nature immunology, 2009

• La production d’anticorps spécifiques dépend à la fois de la moelle osseuse et du thymus, et l’activation ainsi que la différenciation des lymphocytes B dépendent de la réponse T.

• Après l’interaction antigène-BCR, le lymphocyte B internalise l’antigène et le présente sur le CMH II ; des lymphocytes T spécifiques du même antigène deviennent Tfh et leur fournissent des signaux d’activation, de survie et de différenciation.

📌 Dans un centre germinatif, la zone sombre est le lieu de prolifération des lymphocytes B, tandis que la zone claire est le lieu de leur sélection.

📌 Le changement de classe isotypique modifie la fonction effectrice de l’anticorps par changement de la région constante de sa chaîne lourde, tout en conservant la reconnaissance du même antigène avec la même affinité.

Compléments

• Après activation, les lymphocytes B prolifèrent et des centres germinatifs se forment dans les follicules secondaires des ganglions.

• Dans la zone sombre des centres germinatifs, les lymphocytes B en prolifération expriment AID, qui induit des mutations dans le gène des anticorps et peut améliorer leur affinité ; ce processus est appelé hypermutation somatique.

• Les fonctions effectrices des anticorps dépendent de leur isotype, déterminé par la nature des parties constantes de la chaîne lourde.

📖 10. Mémoire de la réponse adaptative

🔑 Notions clés & Définitions

• Immunisation : La capacité d’un organisme à acquérir une protection après une infection.

★ À maîtriser

• Après une seconde rencontre avec un antigène, la réponse immunitaire est plus importante, plus rapide et plus efficace, et cette réponse est spécifique à chaque infection.

📌 Les anticorps de haute affinité forment une barrière durable contre un variant ciblé, tandis qu’un variant du pathogène initial peut y échapper et réactiver des lymphocytes B mémoires d’affinité plus faible, qui prolifèrent et se différencient pour former une seconde barrière. - M. Akkaya et al., Nature immunology, 2020

Compléments

• Après leur différenciation, les plasmocytes migrent dans la moelle osseuse et sécrètent des anticorps pendant de longues périodes.

• Les lymphocytes B mémoires restent dans la circulation ou migrent dans les tissus. - M. Akkaya et al., Nature immunology, 2020

• Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ persistent longtemps après une agression, portent des marqueurs mémoires et tissulaires et s’activent plus facilement lors d’une seconde infection. - J. K. Loi et al., Cell, 2022

📖 11. Vaccination et évolution du phénotype immunitaire

★ À maîtriser

• Avec le temps, le pool de lymphocytes naïfs diminue au profit des cellules mémoires, ce qui réduit la capacité à faire face à de nouvelles infections tout en renforçant la préparation contre les infections passées.

Compléments

• En 1796, Edward Jenner réalise une expérience associée aux premiers pas de la vaccination contre la variole. - E. Jenner

• Les adjuvants sont essentiels pour induire une réponse vaccinale optimale, et l’optimisation du déclenchement de la réponse innée lors de la vaccination fait l’objet de recherches et de stratégies diverses. - Sartorius et al, NPJ Vaccines, 2021

• Les antigènes rencontrés au cours de la vie façonnent des pools de lymphocytes différents selon les personnes, qui peuvent donc répondre différemment à une même infection.