Fiche de révision : Mécanismes des chimiothérapies cytotoxiques

📋 Plan du Cours

1. Antimétabolites et synthèse de l’ADN
2. Alkylants et agents apparentés
3. Agents scindants de l’ADN
4. Inhibiteurs des topoisomérases
5. Antimitotiques et fuseau mitotique

📖 1. Antimétabolites et synthèse de l’ADN

🔑 Notions clés & Définitions

• Leurres biochimiques : Les leurres biochimiques sont des analogues de structure de substances endogènes participant à la synthèse des acides nucléiques et des protéines, qui peuvent être incorporés dans l’ARN et l’ADN et interrompre leur synthèse.

★ À maîtriser

• Les antimétabolites inhibent la synthèse de l’ADN en phase S en agissant en amont de l’ADN.

• La 6-mercaptopurine est un analogue des bases puriques associé à des toxicités hématologique, hépatique et gastro-intestinale, et appelle à la vigilance avec l’allopurinol et les produits laitiers.

• Le 5-fluorouracile est le chef de file des analogues des bases pyrimidiques et nécessite de vérifier la mention DPD sur l’ordonnance ; il peut entraîner un syndrome mains-pieds marqué, une toxicité cardiaque et des diarrhées.

• Les antifolates inhibent la thymidylate synthase (TS) et la dihydrofolate réductase (DHFR), ce qui inhibe la synthèse des bases puriques puis celle de l’ADN.

Compléments

• Les analogues nucléosidiques comprennent les analogues des bases puriques et les analogues des bases pyrimidiques.

• La capécitabine est une prodrogue du 5-fluorouracile ; la mention DPD doit être vérifiée sur l’ordonnance et ses effets indésirables comprennent un syndrome mains-pieds marqué et des diarrhées.

• Le méthotrexate est associé à une toxicité rénale marquée et à une toxicité hématologique.

• Le pémétrexed est associé à des toxicités hématologique et gastro-intestinale, ainsi qu’à des mucites et stomatites.

💡 Astuce mémo

Leurre incorporé → synthèse des acides nucléiques interrompue

📖 2. Alkylants et agents apparentés

🔑 Notions clés & Définitions

• Agents alkylants : Les agents alkylants possèdent un ou plusieurs groupements alkyles capables de former une liaison covalente avec un site nucléophile, notamment une amine, un groupe hydroxyle ou un groupe thiol ; leur cible est l’azote en position 7 de la guanine.
• Apparentés alkylants : Les apparentés alkylants ne possèdent pas de groupement alkyle, mais sont des intermédiaires électrophiles qui se comportent comme les agents alkylants.

★ À maîtriser

• Les agents alkylants et leurs apparentés agissent directement sur l’ADN ; leur action est majeure en phase S, mais ils sont cytotoxiques sans dépendance à une phase précise du cycle cellulaire.

• Les liaisons covalentes établies entre deux brins d’ADN ou au sein d’un même brin empêchent la transcription et la réplication de l’ADN, ce qui entraîne la mort cellulaire.

Compléments

📌 Les agents alkylants monofonctionnels établissent un seul lien avec l’ADN, tandis que les agents bifonctionnels en établissent deux.

• Le cyclophosphamide, une moutarde à l’azote, peut provoquer des nausées et vomissements marqués ainsi qu’une cystite hémorragique, dont l’antidote est l’Uromitexan® (MESNA).

• Le témozolomide est un triazène disponible en rétrocession et peut provoquer des toxicités digestive sévère et hématologique, une myélotoxicité ainsi que des leucémies secondaires chimio-induites.

• Les dérivés du platine apparentés aux agents alkylants sont :

  • le cisplatine
  • le carboplatine
  • l’oxaliplatine

• Les dérivés du platine peuvent provoquer des toxicités rénale, auditive et neurologique, ainsi que des nausées et vomissements marqués ; les neuropathies périphériques sont particulièrement marquées avec l’oxaliplatine.

💡 Astuce mémo

Des ponts covalents relient les deux brins d’ADN

📖 3. Agents scindants de l’ADN

📝 Points essentiels

• Les agents scindants se fixent sur l’ADN et le fragmentent en provoquant des cassures.

• La bléomycine provoque des cassures de l’ADN par formation de radicaux libres et peut provoquer une toxicité pulmonaire avec fibrose pulmonaire ainsi qu’une toxicité cutanéo-muqueuse.

💡 Astuce mémo

Fixation sur l’ADN → cassures et fragmentation

📖 4. Inhibiteurs des topoisomérases

★ À maîtriser

• Les inhibiteurs des topoisomérases entraînent des coupures définitives de l’ADN et sont cytotoxiques en phase S.

• Les inhibiteurs de la topoisomérase I provoquent une coupure d’un seul brin de l’ADN.

• Les inhibiteurs de la topoisomérase II provoquent une coupure des deux brins de l’ADN.

Compléments

• L’irinotécan, inhibiteur de la topoisomérase I, peut provoquer des toxicités hématologique et gastro-intestinale, notamment des diarrhées marquées ; le polymorphisme UGT1A1 est important.

• Le topotécan, inhibiteur de la topoisomérase I, peut provoquer des toxicités hématologique et gastro-intestinale.

• Les agents intercalants s’insèrent entre deux bases adjacentes de l’ADN et inhibent sa réplication et sa transcription.

• Les anthracyclines doxorubicine et épirubicine sont des inhibiteurs de la topoisomérase II associés à une cardiotoxicité marquée et à une myélosuppression.

• L’étoposide est une épipodophyllotoxine inhibitrice de la topoisomérase II associée à une myélosuppression.

💡 Astuce mémo

Topoisomérase I : un brin ; topoisomérase II : deux brins

📖 5. Antimitotiques et fuseau mitotique

★ À maîtriser

• Les antimitotiques interagissent avec le fuseau mitotique, bloquent la mitose et déclenchent l’apoptose.

📌 Les vinca-alcaloïdes provoquent la dépolymérisation des microtubules ou inhibent leur polymérisation, tandis que les taxanes stabilisent les microtubules, qui ne peuvent alors plus jouer leur rôle.

Compléments

• La vinorelbine, un vinca-alcaloïde, peut provoquer des toxicités hématologique, gastro-intestinale et neurologique, notamment une neuropathie périphérique.

• Le docétaxel, un taxane, peut provoquer des neuropathies périphériques, des réactions d’hypersensibilité et des troubles cutanés tels que l’alopécie et l’atteinte unguéale.

💡 Astuce mémo

Vinca dépolymérisent ; taxanes stabilisent les microtubules