Fiche de révision : Neuropharmacologie de la maladie de Parkinson

📋 Plan du Cours

1. Transmission synaptique et récepteurs
2. Agonistes et antagonistes
3. Dégénérescence nigro-striée
4. Substitution dopaminergique
5. Effets et complications de la L-DOPA
6. Formes et posologies de L-DOPA
7. Agonistes dopaminergiques

📖 1. Transmission synaptique et récepteurs

★ À maîtriser

• La dépolarisation présynaptique ouvre les canaux calciques voltage-dépendants, ce qui entraîne la libération du neuromédiateur dans la fente synaptique puis la stimulation du neurone postsynaptique par un récepteur.

• Le neurone présynaptique synthétise et libère le neuromédiateur, le recapture par un transporteur spécifique et possède des autorécepteurs.

📌 Les récepteurs postsynaptiques des neuromédiateurs sont soit des récepteurs-canaux ionotropiques, soit des récepteurs métabotropiques GPCR.

Compléments

• La transmission synaptique implique la synthèse et le stockage du neuromédiateur dans le neurone présynaptique, des récepteurs postsynaptiques spécifiques et une régulation présynaptique positive ou négative.

• Le neuromédiateur peut être dégradé dans la fente synaptique.

• L’activation des récepteurs postsynaptiques active des voies de signalisation et peut entraîner une dépolarisation.

💡 Astuce mémo

Dépolarisation → Ca²⁺ → libération → récepteur

📖 2. Agonistes et antagonistes

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Protéine de la membrane neuronale constituant une cible des médicaments, des neurotransmetteurs et des ions.
• Agoniste : Produit le même effet que le neuromédiateur en stimulant les récepteurs.
• Antagoniste : S’oppose aux effets du neuromédiateur et n’a pas d’effet par lui-même en l’absence d’un agoniste ou du neuromédiateur.
• Agoniste inverse : Induit un effet opposé à celui d’un agoniste.

📝 Points essentiels

• Un récepteur comporte une chaîne d’acides aminés sous forme hélicoïdale et des régions extracellulaire, transmembranaire et intracellulaire.

📌 L’agoniste partiel et l’agoniste entier produisent une réponse dans le sens de l’activité du médiateur, tandis que l’agoniste inverse partiel et l’agoniste inverse produisent une réponse opposée et que l’antagoniste neutre n’induit pas de réponse par lui-même.

💡 Astuce mémo

L’agoniste active, l’antagoniste bloque, l’inverse agoniste s’oppose

📖 3. Dégénérescence nigro-striée

★ À maîtriser

• Dans la maladie de Parkinson, la voie nigrostriée dégénère avec une perte de neurones dopaminergiques. - Dauer et al, 2003

• La dégénérescence de la voie nigrostriée entraîne une déplétion dopaminergique au niveau striatal. - Dauer et al, 2003

Compléments

• Des corps de Lewy sont présentés dans l’illustration anatomopathologique de la maladie de Parkinson.

📖 4. Substitution dopaminergique

★ À maîtriser

📌 La dopamine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, alors que la L-DOPA est utilisée pour apporter un précurseur dopaminergique au cerveau.

• La L-DOPA est administrée avec un inhibiteur de la dopa-décarboxylase, tel que la bensérazide dans Modopar® ou la carbidopa dans Sinemet®.

Compléments

• La dopamine est formée à partir de la tyrosine par l’intermédiaire de la L-DOPA et de la DDC, la dopa-décarboxylase.

• La DDC signifie dopa-décarboxylase, la COMT C-O-méthyltransférase et la MAO monoamine oxydase.

• Les médicaments antiparkinsoniens représentés comprennent les inhibiteurs de la MAO rasagiline et sélégiline, ainsi que les inhibiteurs de la COMT entacapone et tolcapone.

💡 Astuce mémo

La dopamine ne franchit pas la barrière, la L-DOPA la franchit

📖 5. Effets et complications de la L-DOPA

★ À maîtriser

• L’effet aigu de la L-DOPA dure environ 4 heures et sa demi-vie est de 30 minutes.

📌 L’arrêt brutal de la L-DOPA, même après un sevrage relatif, expose à une aggravation majeure des symptômes neurologiques avec hypertonie et troubles neurovégétatifs tels que des variations de tension artérielle, de fréquence cardiaque et des sueurs.

• Les complications mentionnées sont :
  • Fluctuations d’effet
  • Dyskinésies
  • Hallucinations ou délire

Compléments

• La réponse à la L-DOPA peut perdre en efficacité après les premières années de traitement et la tolérance peut également s’altérer avec le temps.

• Les dyskinésies associées à la L-DOPA concernent 50 % des patients à 5 ans.

• Les effets indésirables périphériques cités sont :

  • Hypotension artérielle
  • Hypotension artérielle orthostatique
  • Nausées
  • Vomissements

• Les effets indésirables centraux cités sont :

  • Mouvements anormaux
  • Hallucinations
  • Délire
  • Somnolence

📌 Les fluctuations d’effet imposent de répartir les prises de L-DOPA dans la journée et de les administrer à des heures précises, parfois toutes les deux heures.

📖 6. Formes et posologies de L-DOPA

★ À maîtriser

📌 Les posologies de L-DOPA sont faibles en dessous de 450 mg par jour, intermédiaires de 450 à 800 mg par jour et élevées au-dessus de 800 mg par jour.

Compléments

• Modopar® associe la L-DOPA à la bensérazide et existe en libération standard à 62,5 mg, 125 mg ou 250 mg, en libération prolongée à 125 mg et en comprimés dispersibles à 125 mg.

• Sinemet® associe la L-DOPA à la carbidopa et existe en libération standard à 100 mg ou 250 mg et en libération prolongée à 100 mg ou 200 mg.

• La surveillance est nécessaire à l’instauration du traitement et pendant toute sa durée.

📖 7. Agonistes dopaminergiques

★ À maîtriser

• Les agonistes ergotés cités sont :
  • Bromocriptine (Parlodel®)
  • Pergolide (Celance®)
  • Lisuride (Dopergine®)

📌 Les dérivés de l’ergot de seigle présentent un risque de valvulopathies.

• Les agonistes non ergotés cités sont :
  • Ropinirole (Requip®)
  • Pramipexole (Sifrol®)
  • Piribédil (Trivastal®)
  • Rotigotine (Neupro®)

Compléments

• Le ropinirole est présenté comme agoniste D2+, D3+ et D4+ et existe en forme à libération prolongée.

• Le pramipexole est présenté comme agoniste D2, D3 et D4+ et existe en forme à libération prolongée.

• Le piribédil est présenté comme agoniste D2+ et D3+, avec un métabolite faiblement agoniste D1, et existe en forme à libération prolongée.

• La rotigotine est présentée comme agoniste D3, D2 et D1 et est administrée sous forme de patch.

💡 Astuce mémo

Ergotés : risque valvulaire ; non ergotés : autres agonistes listés